Profilaxis para Estreptococo grupo B

Abril 2007

 

 

Consecuencias de la profilaxis para infecciones por Estreptococo grupo B del neonato

 

Robert S. Baltimore, MD

 

Department of Pediatrics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT.

 

Semin Perinatol Volumen 31 Issue 1: 33-38  Febrero 2007

 

Traducción libre    Dr Gerardo Flores Henríquez        Pediatra Neonatólogo    Puerto Montt    Chile

 

 

El estreptococo grupo B o estreptococo agalactiae, (GBS) es un coco gram-positivo que causa enfermedad invasiva sobre todo en recién nacidos, mujeres embarazadas y adultos con condiciones médicas subyacentes (eg, diabetes mellitus). Aunque los estreptococos grupo B fueron reportados en los años 30 como causa de infecciones neonatales, su aumento en importancia en décadas más recientes ha sido dramático. Este organismo fue raramente mencionado como causa de sepsis neonatal hasta 1964, cuando el primer estudio de infecciones perinatales por GBS fue publicado.1 Por los años 70, el GBS había emergido como la principal causa de infección neonatal con tasas de letalidad de 20 a 50%.2

Dos síndromes fueron reconocidos precozmente : una sepsis fulminante de inicio precoz (primeros pocos días de vida) con o sin meningitis y una infección de inicio tardío (hasta varios meses de edad) donde la meningitis estaba a menudo presente, generalmente con un inicio menos precipitado y con una mortalidad más baja.

Aunque habían estudios de investigación dirigidos a reducir la transmisión madre a hijo de GBS, no había programas a gran escala dirigidos a reducir las tasas de GBS, así que la incidencia permaneció bastante constante, variando desde 1.5 a 2 casos por 1000 nacidos vivos en los años 80 hasta principios de los años 90. Los avances en cuidado neonatal, especialmente sistemas para identificación precoz de neonatos infectados así como el soporte para niños con sepsis, fueron responsables de la reducción de la mortalidad relacionada a infección a alrededor de 4%.3-7

Temprano en los años 70, la transmisión de GBS desde madres colonizadas a sus niños al momento del nacimiento fue reconocida como el modo principal de adquisición de GBS por el niño. Una de las formas más fuertes de evidencia era la concordancia entre el serotipo materno de GBS y el del neonato. 8,9 Mientras que solamente las madres colonizadas transmitían sus cepas de GBS a sus niños en, o poco antes del nacimiento, la mayoría de los niños colonizados permanecían asintomáticos.

Estudios más tardíos mostraron que la densidad de la colonización materna se relacionaba con el riesgo de que los niños colonizados desarrollaran infecciones invasivas.6 Así, se teorizó que la reducción de la colonización materna antes del nacimiento del niño reduciría la probabilidad de la enfermedad neonatal por GBS.

 

Profilaxis intraparto : antecedentes históricos

 

Después de la aparición de GBS como causa significativa de infecciones neonatales y dado que la tasa de enfermedad GBS neonatal de inicio precoz continuó, se hicieron esfuerzos para prevenir la infección usando profilaxis antibiótica. Las recomendaciones iniciales que indicaban tratamiento de las madres durante embarazo no estaban basadas en el conocimiento detallado de la portadora de GBS durante el embarazo y fallaron debido a la colonización vaginal recurrente,10, 11 probablemente por persistencia de colonización gastrointestinal .12

Los primeros intentos de tratar a recién nacidos con penicilina o ampicilina tuvieron algún éxito 13,14 pero debido a que la mayoría de las infecciones neonatales GBS son adquiridas en utero, los agentes antimicrobianos administrados a los recién nacidos, aunque útiles para el tratamiento, tienen poca probabilidad de prevenir la mayoría de la enfermedad por GBS. Finalmente, más bien que tratar a todos los recién nacidos o a todas las madres con un antibiótico activo contra el estreptococo grupo B, tratar solo a las madres con factores de riesgo debiera ser la estrategia profiláctica más práctica y más eficaz. Esta aproximación fue desarrollada desde los estudios epidemiológicos y clínicos de Boyer y Gotoff.15-17 

Estos estudios indicaron que varios factores obstétricos, maternales y neonatales aumentan la probabilidad de la enfermedad GBS de inicio precoz en un recién nacido. Los niños nacidos de mujeres identificadas prenatalmente como portadoras de GBS tenían 29 veces el riesgo de enfermedad de inicio precoz que los niños nacidos de mujeres cuyos cultivos prenatales eran negativos.17  La prematuridad , duración más larga de ruptura de membrana o fiebre intraparto eran aproximadamente siete veces más probables de ser complicados por la enfermedad GBS de inicio precoz.

La incidencia de enfermedad GBS también es más alta entre los niños nacidos de madres menores de 20 años de edad. Otras mujeres con probabilidad aumentada de dar a luz  un niño que tenga enfermedad GBS invasiva son aquellas con fuerte colonización de GBS en cultivos genitales o con bajos niveles de anticuerpo capsular anti-GBS y las mujeres que previamente tuvieron un niño que tuvo enfermedad GBS. Las mujeres con bacteriuria de GBS durante el embarazo tienen riesgo aumentado de transmisión perinatal. Estos factores de riesgo fueron incorporados en el algoritmo que se utiliza hoy para determinar qué madres deben recibir profilaxis intraparto.

En 1992, la American Academy of Pediatrics (AAP) recomendó una aproximación de screening basado en cultivo a las 26 - 28 semanas de gestación. Ese mismo año, el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) sugirió una aproximación basada en riesgo y llamó a mayor evaluación de la aproximación de screening basada en cultivo antes de que tal estrategia pudiera ser recomendada. En 1995, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) convocaron a una reunión de expertos incluyendo representantes de ACOG y de AAP para llegar a un acuerdo sobre las guías de la prevención. En la repetición en 1996 de las recomendaciones, la CDC,18 ACOG,19 y AAP20 recomendaron el uso de una de dos estrategias de prevención. En la primera estrategia, la estrategia basada en cultivo , se ofrece profilaxis de penicilina intraparto a las mujeres identificadas como portadoras de GBS a través de screening de cultivos prenatales rectal y vaginal realizados a las 35 - 37 semanas de gestación. También se ofrece a las mujeres con un niño previo con infección GBS, a mujeres con bacteriuria GBS durante embarazo y a mujeres con parto a las 37 semanas de gestación. Se ofrece a las mujeres que no tenían cultivo positivo GBS de screening pero que tienen fiebre igual o mayor que 100.4°F (38°C) o membranas rotas por más de o igual a 18 horas.

En la segunda estrategia, la estrategia basada en riesgo, la profilaxis antibiótica intraparto fue proporcionada a las mujeres que desarrollan una o más condiciones de riesgo al momento del trabajo de parto ó ruptura de membranas, pero los cultivos de screening no se han realizado.17 Estas recomendaciones fueron simplificadas en la actualización 2002 para recomendar como preferible el método basado en cultivo que fue encontrado resultaba en prevención superior comparado con el método basado en riesgo.6 Schrag y cols. mostraron que la estrategia basada en screening comparada con la estrategia basada en riesgo se asociaba con una tasa significativamente más baja de infección GBS de inicio precoz con un riesgo relativo de 0.46 (95 % intervalo de confianza 0.36-0.60).7 Esta preferencia se basó en datos sobre la incidencia de GBS después de la aceptación general de las guías 1996. Desde 1990 a 2000, la incidencia de infección neonatal GBS de inicio precoz había declinado en 70% pero había alcanzado un plateau. Estudios adicionales revelaron que la aproximación de screening era > 50% más efectiva que la aproximación basada en riesgo en prevención de enfermedad perinatal de GBS. Esto era sobre todo debido a la profilaxis que alcanzaba a las mujeres colonizadas que no tenían factores de riesgo obstétricos pero cuyos niños seguían teniendo riesgo para infección GBS . 6  Las guías 2002 para profilaxis GBS intraparto, que todavía están vigentes , se muestran en la figura 1.

 

Figura 1 .- Indications for intrapartum antibiotic prophylaxis to prevent perinatal group B streptococcal disease under a universal prenatal screening strategy based on combined vaginal and rectal cultures collected at 35 to 37 weeks gestation from all pregnant women.

 

 

Efecto de la profilaxis GBS intraparto sobre la tasa de infeccion neonatal por GBS

 

Dado que la implementación de las estrategias de prevención aumentaron a medidados de los años 90, la incidencia de la enfermedad declinó en 70% a una tasa de 0.5 casos por 1000 nacidos vivos. La tabla 1 muestra los primeros datos que demuestran una declinación en la incidencia después de 1996 en el estado de Connecticut. 21

 

 

A nivel nacional, desde  1999 a 2002, esta tasa permaneció estable basado en datos de activa vigilancia multiesrado de 2002; 1.570 casos de inicio precoz (0.4 casos/1000 nacidos vivos) y 110 muertes ocurrieron nacionalmente. Después de la adopción de las guías 2002, hubo reducciones adicionales; la incidencia de enfermedad GBS en niños de edad 0 a 6 días (es decir, enfermedad de inicio precoz) en 2004 había disminuido en 31% desde 2000 a 2001, el período inmediatamente antes que el screening universal fue implementado. La incidencia de enfermedad GBS en niños de edad 7 a 89 días (es decir, enfermedad de inicio tardío) permaneció sin cambio durante este período.22 La figura 2 muestra la declinación de la tasa de las infecciones GBS de inicio precoz desde 1996 a 2004 y también demuestra que estas guías no han tenido un efecto sobre la tasa de infección GBS de inicio tardío (7 días de vida).

 

Figure 2 Rate of early-onset and late-onset invasive group B streptococcal disease in infants, by year. Active Bacterial Core surveillance system, United States 1996 to 2004. (Reprinted with permission.22) (Color version of figure is available online.)

 

 

La incidencia de la enfermedad del inicio precoz permaneció estable durante 1999 a 2001, promediando 0.47 casos por 1000 nacidos vivos; la incidencia declinó a 0.32 en 2003 y estaba estable en 0.34 en 2004. Durante 1996 a 2004, la incidencia de la enfermedad de inicio tardío varió poco, promediando 0.35 por 1000 nacidos vivos, con tasas anuales variando de 0.29 a 0.39 por 1000 nacidos vivos (figura 2). La tasa de enfermedad de inicio tardío sobrepasó la de la enfermedad de inicio precoz por primera vez en 2003.22 

Desde la institución de las guías de prevención de GBS, también ha habido un efecto sobre las tasas específicas por raza de la enfermedad GBS neonatal.  Comparada con la tasa de la línea de base de la era pre-prevención en 1993, la diferencia absoluta en la incidencia de enfermedad de inicio precoz entre negros y blancos había declinado en 68% en el 2003.23  Sin embargo, las disparidades raciales en la incidencia de enfermedad GBS de inicio temprano y la enfermedad GBS de inicio tardío persisten. Desde 1999 a 2003, la tasa en negros era más del doble que la de los blancos. Esto persistió en el año 2004; las tasas por 1000 nacidos vivos para la enfermedad de inicio precoz eran 0.73 para los niños negros, 0.26 para los niños blancos y 0.15 para los niños de otras razas. Las tasas por 1000 nacidos vivos para la enfermedad de inicio tardío eran 0.83 para los negros, 0.28 para los blancos y 0.19 para los niños de otras razas.22

Los datos para el año 2005 son aún provisionales al momento de escribir este manuscrito y se muestran en la tabla 2. Las infecciones GBS neonatales de inicio precoz y tardío han permanecido en 0.33/1.000 nacidos vivos y 0.31/1000 nacidos vivos , respectivamente. El gap (brecha) racial permanece con blancos en 0.24/1000, negros en 0.84/1000 y otros en 0.27/1000.24

 

 

Efectos de profilaxis intraparto sobre la ecología de sepsis neonatal

 

Una preocupación con respecto a la profilaxis intraparto para GBS es si la adopción de las recomendaciones de profilaxis sobre una base comunitaria amplia tendría una influencia adversa sobre la distribución de las especies que causan infecciones neonatales, o en la susceptibilidad antibiótica de los organismos que causan sepsis de inicio precoz ó de inicio tardío. ¿ Se desarrollaría resistencia a penicilina ó a ampicilina ? ¿Habría un aumento en las especies no - GBS que causan sepsis,  tal vez especies de organismos gram-negativos con una virulencia incluso mayor que GBS ? Desafortunadamente, en este momento, hay un cierto conflicto en los reportes de vigilancia y la respuesta es confusa. 

Hubieron algunos reportes iniciales de sepsis neonatal en el escenario de profilaxis GBS que sugirieron que la ocurrencia de sepsis por gram-negativos pudiera haber aumentado después de profilaxis intraparto y postnatal.25-28  Una debilidad de estos reportes, sin embargo, es que eran típicamente centros hospitalarios únicos  y eran limitados por la ausencia de denominadores o tamaño muestral pequeño.

Después de las publicaciones de las guías 1996, se ha estimado que antibióticos intraparto se han dado en 25 a 30% de los partos.29 En un reporte temprano que abarcaba los años 1996 a 1999, justo después de que las guías 1996 fueron publicadas, Baltimore y cols.21 mostraron ó que no había aumento en la incidencia de infecciones neonatales de inicio precoz no GBS en un estudio estatal en Connecticut.  Las fluctuaciones en la incidencia anual de las infecciones por E. coli, incluyendo infecciones ampicilina-resistentes y una tendencia no significativa hacia aumento de resistencia a ampicilina sugirieron la necesidad de continuar la vigilancia en Connecticut y expansión a supervisar poblaciones más grandes.  En su estudio de cuatro años, hubieron solamente 94 casos de sepsis neonatal comprobada con aislados en sangre o LCR debidos a especies  diferentes a GBS. Otros estudios también encontraron tasas estables ó en disminución en aislados no GBS.30-32  Algunos estudios de centros hospitalarios únicos encontraron números aumentados de casos sepsis por E. coli, sepsis debida a otros gram negativas o aislados resistentes a ampicilina, sobre todo en neonatos de bajo peso de nacimiento.24,27,33  Es difícil discernir de estos estudios si las tendencias de resistencia de E. coli son causadas por la profilaxis GBS intraparto ó son parte de tendencias de comunidades grandes de resistencia a ampicilina en todas las infecciones por E. coli.6

Una incidencia aumentada de infección por E. coli de inicio precoz ha sido reportada para niños de muy bajo peso de nacimiento. Stoll y cols. 34 reportaron que entre 1998 y 2000 en la Neonatal Research Network of the National Institute of Child Health and Human Development, la sepsis de inicio precoz en niños de bajo peso de nacimiento (401-1500 g) tenía un cambio en las causas microbianas desde predominantemente gram positivos a especies predomintemente gram negativas. Éste fue debido no solo a una disminución de GBS sino a un aumento en E. coli, y la tasa total de sepsis de inicio precoz no había cambiado significativamente. Ellos especularon que el aumento en el uso de antibióticos intraparto para prevenir infecciones GBS pudo ser un factor que influenciaba.  Ellos no estudiaron niños de término en este reporte. Stoll y cols. 35  mostraron que entre principios y fines de los años 1990 hubo un aumento de la frecuencia de las infecciones de inicio precoz por E. coli en los niños de bajo peso de nacimiento ingresados en la red NICHD, pero que esta tendencia no continuó en 2002 a 2003.  Ellos no sintieron que esta tendencia era necesariamente debida a las guías de prevención de GBS porque los niños en su estudio nacieron con edades gestacionales por debajo de la edad edad recomendada para screening GBS. Sin embargo, estaban preocupados porque las guías revisadas podrían dar lugar a más mujeres recibiendo antibióticos intraparto,  originando preocupaciones acerca de posibles efectos sobre los patógeno asociados con sepsis de inicio precoz.  Hyde y cols. realizaron vigilancia en Atlanta, GA y en el área de San Francisco Bay desde 1998 al 2000 . Durante este período, la tasa de sepsis de inicio precoz causada por otras bacterias no GBS era estable, con una declinación modesta en Atlanta y un aumento en San Francisco.  Durante el mismo período, ellos encontraron un aumento en el número y proporción de infecciones por E. coli ampicilina resistente que ocurrían entre niños nacidos prematuramente, sugiriendo que pudo haber diferencias en la exposición a antibióticos entre los partos prematuros y de término.36   Sinha y cols. 37 en una revisión de sobre 13.000 nacimientos desde 1990 a 1998 no encontraron ningún efecto de la profilaxis antibiótica  intraparto o de la administración  antibiótica intraparto para ninguna causa en la incidencia de infecciones neonatales causadas por organismos no GBS, a pesar de un aumento dramático en el número de mujeres que recibían antibióticos intrapartum.  Ellos descubrieron una disminución de la incidencia de infecciones neonatales durante este período del estudio. Moore y cols. 38 examinaron este aspecto revisando la literatura. No encontraron ninguna evidencia de un aumento en la incidencia de todas las causas de sepsis de inicio precoz. En algunos casos,  las tasas de todas las causas habían realmente disminuído.  Había evidencia de un aumento en la proporción de resistencia a ampicilina entre los casos de sepsis de inicio precoz por E. coli que ocurrían en neonatos de bajo peso de nacimiento y prematuros pero ninguna evidencia del aumento en los niños de término ó en la población general de recién nacidos. Ellos confirmaron que la incidencia de infecciones GBS de inicio precoz ha estado declinando en niños de término y prematuros, incluyendo niños de muy bajo peso de nacimiento.

En 2006, Schrag y cols29 reportaron sobre la investigación más reciente auspiciada por CDC de infecciones neonatales de inicio precoz por E. coli en la era del uso antibiótico intraparto extenso. Mirando datos de vigilancia desde 1997 a 2001 en California, Georgia, y Connecticut, ellos no encontraron ninguna evidencia que la exposición a antibióticos intraparto aumentara los odds (probabilidades) de infección por E. coli de inicio precoz. Ellos parearon 132 casos de E. Coli de inicio precoz que ocurrieron desde 1997 a 2001 incluyendo incluyendo 68 con resistencia a ampicilina, con 1212 controles de los mismos hospitales.  En análisis multivariable, los factores de riesgo para infección por E. coli (ampicilina-susceptible o ampicilina-resistente) fueron baja edad gestacional, fiebre materna intraparto y ruptura prolongada de membranas. La profilaxis antibiótica intraparto no era un riesgo significativo para la infección por E. coli (ampicilina-susceptible ó resistente). Los antibióticos intraparto fueron asociados con riesgo reducido para infección por E. coli, pero solamente entre niños de término. Realmente, los antibióticos intraparto tenían un efecto protector para los niños de término pero no para prematuros.

 

Efecto de profilaxis GBS intraparto sobre susceptibilidad antibiótica de GBS

 

Hasta el presente, los aislados de GBS con resistencia confirmada a la penicilina o ampicilina no han sido reportados. Chen y cols. 39 no reportaron ningún aumento en la resistencia de GBS a ampicilina, penicilina, cefazolina o vancomicina en cepas aisladas de recién nacidos desde 1990 a 2002.

La penicilina sigue siendo el antibiótico de elección para profilaxis antibiótico intraparto. La ampicilina es un alternativa aceptable, pero la penicilina se prefiere porque tiene un espectro más estrecho de actividad antimicrobiana y es así probable que tenga menos de un efecto sobre especies bacterianas entéricas.  Según el CDC, las proporciones de aislados GBS con resistencia in vitro a clindamicina y eritromicina han aumentado desde 1996.6   Debido a la prevalencia en aumento de la resistencia a clindamicina, eritromicina ó ambas,  las estrategias recomendadas para proporcionar profilaxis antibiótica intraparto en las mujeres alérgicas a penicilina fueron actualizadas en 2002. Las pacientes con alergia a penicilina reportada deben entonces ser evaluadas para determinar su riesgo para anafilaxia. Las personas con alto riesgo para anafilaxia son aquellas que han tenido reaccionesde hipersensibilidad inmediata a penicilina o que tienen una historia de asma u otras condiciones que harían la anafilaxia más peligrosa y tienen un estimado 10 % de reacciones de hipersensibilidad inmediata a las cefalosporinas.  Para las mujeres alérgicas a penicilina no en alto riesgo para anafilaxia, la cefazolina, debido a su estrecho espectro de actividad y capacidad para alcanzar altas concentraciones intraamniótica, se recomienda para la quimioprofilaxia intraparto.  Para las mujeres alérgicas a penicilina en alto riesgo para anafilaxia, la prueba de GBS aislados por screening prenatal para susceptibilidad a clindamicina y eritromicina se recomienda si es factible. Uno de estos fármacos debe ser dado si el screening del aislado es susceptible a ambos fármacos.  La vancomicina puede ser usada en mujeres alérgicas a penicilina en alto riesgo para  alergia a β - lactámicos cuando la clindamicina o la eritromicina no son opciones debido a resistencia in vitro o susceptibilidad desconocida.6 

 

Conclusiones

 

Los antimicrobianos intraparto para la prevención de sepsis por GBS de inicio precoz , incluso en niños de bajo peso de nacimiento y prematuros, han sido muy exitosos con una reducción de sobre el 70% en enfermedad por GBS de inicio precoz en niños. Los datos actualmente disponibles sugieren que las recomendaciones sobre uso de antibióticos intraparto para la prevención de sepsis neonatal por GBS de inicio precoz deben seguir las guías actuales. Sin embargo, las tendencias hacia aumentos en sepsis no GBS y sepsis resistentes a antimicrobianos  en las poblaciones de prematuros y de bajo peso nacimiento sugieren que la evaluación continua de los riesgos y beneficios de la profilaxis en este grupo es justificada. La vigilancia para sepsis de inicio precoz no GBS conjuntamente con actividades target de investigación deben ser utilizadas para dirigir las estrategias futuras de prevención.

 

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