Suplementación precoz de Hierro en prematuros
Abril 2007
Eficacia y seguridad de suplementación precoz de complejo de hierro polimaltosado en prematuros
Shmuel Arnon, M.D.,1,3 Yakov Shiff, M.D,4 Ita Litmanovitz, M.D.,1,3 Rivka H. Regev, M.D.,1,3 Sofia Bauer, M.D.,1 Ruth Shainkin-Kestenbaum, Ph.D.,2 Yoram Bental, M.D.,4,5 and Tzipora Dolfin, M.D.1,3
1Departments of Neonatology, 2Biochemistry, Meir Medical Center, Kfar Saba, Israel; 3Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel; 4Department of Neonatology, Laniado Hospital, Natanya, Israel; 5Rappaport Faculty of Medicine, Technion, the Israel Institute of Technology, Haifa, Israel.
Am J Perinatol. Febrero 2007; 24 : 95–100.
Traducción libre Dr Gerardo Flores Henríquez Pediatra Neonatólogo Puerto Montt Chile
Los prematuros son propensos a anemia por deficiencia de hierro debida a la falta de de depósitos de hierro acumulado en el tercer trimestre, gran número de extracciones de sangre requeridas durante la hospitalización, rápido tasa de crecimiento catch-up que necesita igualmente rápida expansión de la masa de glóbulos rojos y alimentación con leche humana sin suplementación con hierro.1 La American Academy of Pediatrics recomendó una suplementación precoz de hierro de 2 a 3 mg/kg/d en prematuros a los 2 meses de edad.2 Sin embargo, incluso la administración de hierro a tal edad precoz se asocia con deficiencia de hierro.3
Dar a los niños de 2 semanas de edad un aumento gradual de suplementación de hierro hasta 5 mg/kg/d fue sugerido como una mejor alternativa que dar hierro a los 2 meses de edad y se demostró que reduce la incidencia de la deficiencia de hierro en niños de muy bajo peso de nacimiento que pesan < 1300 g.3 Una de las preocupaciones de iniciar tratamiento precoz de hierro a las 2 semanas es la producción de radicales libres que pueden aumentar el estrés oxidativo, especialmente en el niño prematuro que tiene una capacidad limitada para asimilar el hierro libre y degradar los radicales libres.4 El complejo de hierro polimaltosado (IPC) es un complejo macromolecular soluble en agua estable de hidróxido de hierro que no libera hierro iónico bajo condiciones fisiológicas5 ; por lo tanto, es conveniente para el manejo de prematuros.
Los autores estudiaron la eficacia y seguridad de suplemento de IPC precoz a las 2 semanas de edad en prematuros comparando su status de hierro, necesidad de transfusión de sangre, y la incidencia de morbilidades asociadas con prematuridad con la de un grupo pareado de niños que reciben tratamiento de hierro a las 4 semanas de edad.
Materiales y Métodos
Participantes
Un estudio clínico prospectivo, biinstitucional, randomizado, intergrupo de prematuroa asignados a recibir 5 mg/kg/d de IPC enteral a las 2 ó 4 semanas de edad fue realizado concurrentemente en las unidades de cuidado intensivo neonatales (NICUs) de Meir Medical Center, Kfar Saba, y Laniado Hospital, Natanya, Israel, entre junio de de 2004 y septiembre 2005. Todos los niños con una edad gestacional ≤ 32 semanas que eran alimentados con leche humana y alcanzaban aporte enteral de 100 ml/kg/d eran elegibles para el estudio. En cada institución participante, los niños fueron randomizadamente asignados en bloques de 10 a uno de dos estrategias de tratamiento (inicio de IPC a las 2 o 4 semanas de edad).
Fueron excluídas aquellos que eran alimentados con fórmula de prematuros enriquecida con 12.2 mg/l de hierro (Similac Special Care fórmula enriquecida con hierro; Abbott Laboratories , Chicago, IL) y los niños con anomalías importantes, enfermedad hemolítica, síndrome de transfusión gemelo a gemelo, enfermedad aguda que causaba cesación de suplementación de hierro por más de 4 días. El estudio fue aprobado por los Institution Review Boards de ambos hospitales y un consentimiento parental informado escrito fue obtenido.
Guías de tratamiento
Todos los niños fueron asignados a 5 mg/kg/d de IPC [iron trivalent (III)– hydroxide polymaltose complex; Vifor, Inc., St. Gallen, Switzerland]. El hierro fue administrado con alimentaciones de leche. Además de la leche materna, el régimen dietético incluía fórmula enriquecida con proteína y energía suplementada con 3.5 mg/l del hierro (Ross Laboratories, Abbott Park, IL), apuntando a lograr un aporte proteico de 3.5 a 4 g/kg/d y un aporte de energía de 121 a 145 kcal/d. Entre las 2 a 4 semanas de edad, a ambos grupos se les dió (de acuerdo a protocolo local) un adicional de 25 mg de vitamina E oral diariamente. Se siguieron guías restrictivas de transfusión de glóbulos rojos (RBCT) sin administración de eritropoietina.6 Las pérdidas diarias por flebotomía (determinadas por evaluación junto a la cuna) fueron registradas para cada participante del estudio.
Mediciones de laboratorio
En ambos grupos de estudio, los niveles de hierro, ferritina, receptor soluble de transferrina (sTfR), reticulocitos sanguíneos y hemoglobina (Hb) fueron registrados a las 2, 4, y 8 semanas de edad. Los técnólogos médicos que manejaban el trabajo del laboratorio fueron cegados para las asignaciones a grupo. Las muestras sanguíneas fueron centrifugadas en el plazo de 2 horas después de tomada la muestra. El hierro, ferritina y los niveles de sTfR fueron determinados desde muestras del suero. El hierro fue medido por análisis colorimétrico (Tina-Quant Assay; Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) y límite de detección era 0.5 mg/dl. La ferritina fue medida por análisis de inmunofluorescencia enzimático a (L2KFE6; Diagnostic Products Corp., Los Angeles, CA) y el límite de detección era 2.5 mg/l. El sTfR fue medido por tasa de nefelometría (Tina-Quant Assay; Roche Diagnostics) y el límite de detección era 0.068 mg/l. Los recuentos de sangre completos fueron realizados en un contador celular (Abbott CD3500; Abbott, Wiesbaden, Germany) y recuento manual de reticulocitos fue hecho independientemente por 2 técnólogos.
Morbilidades asociadas con prematuridad
La incidencia de morbilidad en cualquier etapa de retinopatía de la prematuridad (ROP), enterocolitis necrotizante (NEC, Bell etapa 2 + ), sepsis comprobada con cultivo, leukomalacia periventricular (PVL) y displasia broncopulmonar (BPD; requerimiento de oxígeno > 36 semanas de gestación) fue registrada.
Análisis estadístico
El cálculo del tamaño muestral se basó en la diferencia esperada del logaritmo natural de la concentración de ferritina a las 4 y 8 semanas de 0.5 y una desviación estándar estimada (SD) de 0.95.3 Así, con una diferencia esperada de 20%, un poder de 0.8, y un valor a de 0.05, 31 niños se requirieron para cada grupo. Las mediciones continuas fueron comparadas con el test U de Mann - Whitney . Las mediciones de outcomes dicótomos fueron analizados usando el test exacto de Fisher. Las mediciones fueron expresadas como promedio ± SDs ó mediana, con rangos entre paréntesis. Valores P de dos colas < 0.05 fueron considerados estadísticamente significativos. El número necesitado para tratar, definido como el número de niños necesarios para prevenir una RBCT, fue calculado como 1 dividido por la reducción del riesgo absoluto (diferencia entre tasa de evento del grupo control ó grupo de 4 semanas ] y la tasa de evento del grupo ó grupo de 2 semanas).
Resultados
De los 217 niños elegibles para el estudio, 105 fueron asignados randomizadamente. Durante el período de estudio, cuatro niños murieron, 16 fueron dados de alta precozmente y seis fueron trasladados a otros hospitales que no participaban en el estudio. Once de los 79 niños restantes necesitaron RBCTs durante el período de estudio (uno del grupo de dos semanas y 10 del grupo de cuatro semanas), y no fueron incluídos en el análisis del status de hierro y de incidencia de morbilidades. Sesenta y ocho niños (32 del grupo de dos semanas y 36 del grupo de cuatro semanas) completaron todos los requerimientos y formaron la población de estudio.
Ambos, los grupos de 2 semanas y de 4 semanas fueron pareados para edad gestacional, peso de nacimiento, sexo y número de RBCTs antes de 2 semanas de edad (tabla 1).
Status de hierro
Una disminución gradual en el status de hierro fue observada en ambos grupos de estudio. Sin embargo, a las 4 semanas de edad, el grupo de dos semanas (n = 32) tenía Hb significativamente más alta (p < 0.001) y niveles de sTfR más bajos (p < 0.01) que el grupo de cuatro semanas (n = 36); las concentraciones de hierro y ferritina tendieron a ser más altas , pero los datos no alcanzaron significancia estadística (p = 0.076 y p = 0.073, respectivamente). El recuento de reticulocites no era diferente entre los grupos a esta edad. A las 8 semanas de edad, se registraron niveles más altos de hierro sérico, concentración de Hb, reticulocitos, ferritina y niveles más bajos de sTfR (tabla 2).
Morbilidades asociadas con prematuridad
Ambos grupos, el de 2 semanas y el de 4 semanas tenían incidencia similar de ROP ( un caso, 3% en cada grupo); NEC 2A, 2B (uno[3%] versus dos [5%], respectivamente); NEC 3A, 3B (0 versus 1 [3%], respectivamente); episodios de sepsis (siete [22%] versus nueve [25%], respectivamente); PVL (dos [6%] versus uno [3%], respectivamente); y BPD (cinco [16%] versus ocho [22%],respectivamente;p> 0.05 para todas las comparaciones).
Transfusiones de glóbulos rojos
Aunque excluída del análisis del status de hierro, es de notar que 11 niños tuvieron una RBCT durante el período de estudio (uno de 33 del grupo de dos semanas [2.8%] versus 10 de 46 del grupo de cuatro semanas [21.3%]; p = 0.045). En el grupo de cuatro semanas, cinco RBCTs fueron dadas porque el volumen celular caía bajo 0.21 en niños asintomáticos a una edad promedio de 41 días, y cuatro fueron hechas porque el volumen celular cayó bajo 0.30 concomitante con signos de anemia a una edad promedio de 38 días. Dos RBCTs (una en cada grupo) no fueron hechas bajo guías de transfusión restrictivas. El número necesario para tratar con IPC precoz para prevenir una RBCT era cinco (uno dividido por factor de riesgo absoluto de 18.5%). Las pérdidas por flebotomía no eran diferentes entre los dos grupos de estudio (tabla 1).
Discusión
El estudio fue diseñado para seguir el status de hierro de prematuros alimentados con leche materna enriquecida con contenido de hierro, mientras que se excluía a prematuros alimentados con fórmula enriquecida con hierro, una intervención que induce hiperosmolaridad7 y que obvia el requerimiento de suplementación de hierro. Los autores han demostrado que los niños en quienes se comenzó hierro no iónico (5 mg/kg/d IPC) tan precozmente como a las 2 semanas de edad tenían un mejor status de hierro y una menor necesidad para RBCTs que los niños en que se comenzó el mismo tratamiento a las 4 semanas de edad, una práctica común para suplementación de hierro. Esta beneficio fue ya observado 2 semanas después del inicio de tratamiento con hierro (es decir, a las 4 semanas de edad) y fue más pronunciado a las 8 semanas de edad. A pesar del tratamiento precoz con hierro, los niveles de hierro y otros parámetros hematológicos a las 8 semanas de edad fueron más bajos que los de sangre de cordón de niños de término.8 La razón para este retraso puede estar relacionada a suplemento más bajo de hierro "ex útero" que "en útero", o al gran número de extracciones de sangre requerido durante la hospitalización de los niños prematuros.
El momento y dosis de suplementación de hierro para los prematuros tiene aún que ser determinado, pero la preocupación principal es la seguridad y eficacia del tratamiento.9 En 1985, la American Academy of Pediatrics recomendó que en los niños de muy bajo peso de nacimiento se iniciara suplementación de hierro (2 a 3 mg/kg/d) a los 2 meses de edad ó cuando alcanzan 2.000 grs ó al alta del hospital.2 Las tasas de sobrevida de los prematuros con peso de nacimiento menor de 1500 grs han continuado mejorando desde los años 80. En respuesta a este proceso continuo, hay necesidad de resolver los requerimientos nutricionales de estos niños más pequeños, que crecen más rápidamente y dosis más altas que aquellas recomendadas por la American Academy of Pediatrics han sido sugeridas.2
Varios estudios clínicos randomizados reportaron que la suplementación precoz de hierro a las 2 semanas de edad previene la anemia por deficiencia de hierro efectivamente sin abastecimiento en exceso.3,9,10 Se mostró que la suplementación enteral precoz de hierro (tan pronto cuando alimentación enteral de > 100 ml/kg/d fue tolerada) en niños con peso de nacimiento < de 1301 g era superior a suplementación tardía a los 61 días de vida.3 La administración precoz de hierro de 2 a 4 mg/kg/d a las 2 semanas de edad también fue apoyada por otros.11
Los estudios usando precozmente dosis altas de hierro oral para tratamiento de eritopoietina han reportado reducción de RBCTs. Sin embargo, los datos sobre incidencia de ROP con tratamiento de eritopoietina en prematudos son conflictivos12.13 y en una revisión reciente de Cochrane, se concluyó que la administración precoz de eritropoietina a prematuros no es recomendada.14
Usando el IPC como suplementación de hierro, los autores demostraron que el hierro dado a las 2 semanas de edad comparado con 4 semanas de edad no aumentó la incidencia de morbilidades asociadas con prematuridad y que tratando a cinco niños con suplementación precoz de hierro, una RBCT puede ser prevenida. Johnson y Jacobs15 también encontraron que la absorción de hierro trivalente era sin oxidación y producción de radicales tóxicos libres altamente reactivos, apoyando así el suplemento con hierro trivalente tal como IPC para los prematuros cuyos radicales libres de hierro no ligados pueden estar implicados en la formación de morbilidades asociadas con prematuridad tales como ROP, NEC y DBP. A diferencia del sulfato ferroso, el IPC no cambió los niveles de malondialdehido (un marcador de peroxidación lipídica y daño oxidativo tisular) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. 16 Esta ventaja es importante para los prematuros que tienen una capacidad de ligar hierro total más baja y un sistema antioxidante menos maduro.17
Los autores encontraron que el status de hierro era significativamente mejor tan pronto como 2 semanas después de iniciar el tratamiento (a las 4 semanas de la edad), según lo expresado por Hb más alta y sTfR más bajo. Otros no encontraron diferencias en status de hierro a las 2 y 4 semanas de edad.3 Los diversos hallazgos pueden estar relacionados con el hecho de que una necesidad para RBCT eran argumentos para exclusión en el presente estudio; así, las diferencias en el status de hierro de aquellos que recibieron sangre y aquellos que no lo hicieron no fueron enmascaradas.
La concentración de sTfR refleja el status funcional de hierro y la actividad eritropoiética y sus niveles no están afectados en condiciones inflamatorias y son superiores a los niveles de ferritina sérica, especialmente en los prematuros que pueden sufrir de infecciones, enfermedad pulmonar crónica ó NEC.18 Los valores de sTfR en el presente estudio se demostró que son un parámetro más precoz y confiable para mejoría del status de hierro.
Melhorn y Gross19 demostraron que el suplemento de hierro enteral de 8 a 10mg/kg/d en prematuros con deficiencia de vitamina E causó nivel bajo de Hb. Este efecto fue atribuído a hemólisis. Para superar este problema, a los niños del presente estudio se les dió diariamente vitamina E a las 2 semanas de edad, disminuyendo así la posibilidad de deficiencia de vitamina E, que puede haber conducido a hemólisis durante el tratamiento con hierro.
En conclusión, se demostró que iniciar suplementación de IPC no iónico con 5 mg/kg/d a las 2 semanas de edad en prematuros alimentados con leche humana enriquecida era más efectivo que iniciar tratamiento a las 4 semanas de edad con respecto al status de hierro durante la hospitalización y disminuyó la necesidad de una RBCT. Con respecto a la seguridad el tratamiento precoz no fue asociado con aumento de las morbilidades asociadas con prematuridad.
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