Infección congénita por Citomegalovirus

Agosto 2006

 

 

Seleccionando neonatos con infección congénita por Citomegalovirus para terapia con Ganciclovir

 

Koenraad Smets & Kris De Coen & Ingeborg Dhooge & Lieve Standaert & Sabrina Laroche & Ludo Mahieu & Noël Logghe & Veerle Cossey & An Boudewyns

 

Neonatal Intensive Care Unit, Ghent University Hospital, Belgium

 

Eur J Pediatr 2006

 

Traducción libre   Dr Gerardo Flores Henríquez    Pediatra Neonatólogo     Puerto Montt     Chile

 

 

Abreviaciones

 

BERA Brainstem evoked response audiometry ;  CMV Cytomegalovirus ; CASG Collaborative antiviral study group ; CI Confidence interval ; CNS Central nervous system ;  CT Computerized tomography ;  OR Odds ratio ;  SNHL Sensorineural hearing loss ;

 

Introducción

 

La infección por citomegalovirus (CMV) es la infección congénita más común en el mundo desarrollado, afectando 0.5 a 1.3% de los nacidos vivos 21 .  Aproximadamente 10% de estos niños serán sintomáticos al nacer. 

El outcome de estos niños es malo : hay mortalidad substancial y la mayoría de los sobrevivientes sufren de secuelas neurológicas severas 23 .  5 a 17 % de los pacientes clínicamente asintomáticos pueden desarrollar más tarde secuelas incluyendo pérdida auditiva sensorioneural (SNHL), haciendo a la infección congénita CMV  la causa no genética más probable de SNHL en la niñez 12, 31, 38 .

En los últimos diez años, el ganciclovir, un análogo nucleósido usado en recipientes de trasplante y pacientes infectados con virus de la inmunodeficiencia humana ha sido evaluado en el tratamiento de niños con infección congénita CMV.

El objetivo de este estudio es revisar la evidencia para el tratamiento de la infección congénita CMV con ganciclovir y presentar , a nombre de la Flemish Society of Pediatrics’ Neonatology and Perinatal Epidemiology Working Group , una proposición de consenso con respecto al manejo antiviral de la infección congénita CMV en Flandes (Bélgica) . 

El Grupo de Trabajo que básicamente consistió de neonatólogos, pediatras y representantes de Child & Family,  con el propósito de expansión del estudio se expandió para incluir tres otorrinolaringólogos (BA, DI, SI) especializados en trastornos de audición  , 2 neonatólogos infectólogos, ologist-infectiologists (CV, ML) y un pediatra (SL) especializado en el seguimiento de niños con discapacidades de audición. 

 

Métodos

 

La búsqueda de literatura incluyó la base de datos MEDLINE y Cochrane Collaboration Library.  Se utilizó los términos de búsqueda básicos , "ganciclovir",  "nuevos antivirales" ,  "citomegalovirus congénito" , "pérdida de audición" , "terapia antiviral" , "infección congénita" y "outcome" . 

Fueron revisados los abstracts para seleccionar artículos pertinentes que se refirieran a terapia de ganciclovir en recién nacidos. Las listas de referencia de artículos seleccionados así como tan bien de las revisiones bueron buscados manualmente por literatura relevante adicional. Los artículos seleccionados fueron agrupados según su calidad de la evidencia en reporte de casos, estudios descriptvos no controlados, estudios randomizados y estudios clínicos randomizados, controlados, y fuero resumidos y discutidos por los miembros del Grupo de Trabajo. Los artículos clínicos no fueron conservados para análisis adicional.

 

Resultados

 

El National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group (CASG) realizó el primer y, hasta ahora único estudio clínico randomizado, controlado de tratamiento con ganciclovir en niños con enfermedad congénita sintomática por CMV 15. 

Todos los niños tenían una o más de las siguientes consecuencias de compromiso del sistema nervioso central (SNC): microcefalia, calcificaciones intracraneales, anomalías del líquido céfaloraquídeo , corioretinitis, compromiso de audición. Se inició Ganciclovir dentro del primer mes de vida a 12 mg/kg/day IV por 6 semanas. 

El objetivo primario fue la mejoría de la audiometría por potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (BERA) entre los datos basales y el seguimiento  , ó para pacientes con audición basal normal , BERA normal en ambos puntos de tiempo. Los resultados fueron subdivididos en evaluación funcional (resultados con el mejor oído) y evaluación biológica (resultados con cada oído individual), representando la última los efectos biológicos de la terapia con ganciclovir.

La evaluación funcional a los 6 meses y un año mostró significativamente menos deterioro de la audición en niños tratados ( 0% y 21% respectivamente) que en niños no tratados (41% y 68% respectivamente) (P < 0.01 en ambas edades).

La evaluación biológica mostró significativamente más oídos de niños en el grupo tratado que mantuvieron audición normal ó mejoró su audición comparado con oídos de niños no tratados.

No hay análisis del subgrupo dentro del grupo tratado para  identificar a aquellos niños que se beneficiarían más probablemente del tratamiento con ganciclovir.  Entre los receptores de ganciclovir, un porcentaje más alto de pacientes no evaluables nacieron prematuramente. Esto puede haber favorecido un buen outcome en el grupo del tratamiento. La neutropenia ocurrió con más frecuencia (63%) en el grupo tratado que en los pacientes del grupo control ( 21%).  Como los autores lo señalaron , la gran proporción de pacientes no evaluables (58 de 100 pacientes ingresados al estudio )  causan levantan preocupaciones acerca de sesgo del seguimiento y debilitan la fuerza de sus conclusiones. Los autores identificaron adicionalmente 13 reportes de casos , que comprenden 16 niños en total 1, 3, 11, 13, 14, 18, 26, 29, 30, 32, 34 36 , tres series de casos19, 28, 33 , incluyendo en conjunto 20 pacientes, y datos actuales de dos estudios más grandes, comparando diferentes regímenes de tratamiento.

Nigro y cols. 22 compararon dos regímenes de tratamiento con ganciclovir iniciados dentro de las primeras 2 semanas de vida en dos grupos pequeños de neonatos con infección congénita por CMV. De los 12 niños incluídos en el estudio, siete tenían microcefalia (cinco de los cuales mostraban calcificaciones periventriculares), cinco tenían corioretinitis, cinco mostraron hipotonía, mientras que cuatro presentaron hipertonía y tres niños presentaron convulsiones. 

El grupo 1 (seis niños) fue tratado con ganciclovir 5 mg/kg dos veces al dia por dos semanas. El grupo 2 (seis niños) fue tratado con ganciclovir 7.5 mg/kg dos veces al día por 2 semanas, seguido por 10 mg/kg tres veces a la semana por 3 meses. En el grupo 1  la carga eliminación viral desapareció en 3/6 de los niños , mientras que en el grupo 2 los seis niños mostraron cese de la viruria. 

En todos los niños la eliminación viral reapareció después de que el tratamiento fue discontinuado. En el grupo 1, dos de seis niños mostraron un desarrollo neurológico normal a la edad de 18 meses; ambos habían llegado a ser CMV-negativos durante el tratamiento. En el grupo 2, cuatro de seis niños mostraron outcome neurológico normal a los 18 meses de edad. En uno de ellos la microcefalia había desaparecido; no se menciona si al nacer este niño era un verdaderamente microcefálico adecuado para edad gestacional o un pequeño para edad gestacional con circunferencia craneana pequeña simétricamente. Dos niños con corioretinitis inicial tenían examen ocular normal a los 18 meses. 

Los pacientes en el régimen de baja-dosis y corta duraciónn no mostraron ningún efecto colateral. Los efectos colaterales en el régimen de dosis más alta y duración más larga fueron neutropenia (2/6 pacientes), enzimas hepáticas elevadas (2/6 pacientes) y dificultades para acceso venoso (1/6 pacientes). Los efectos colaterales hematológicos fueron todos transitorios. Las complicaciones a largo plazo relacionadas con el uso de ganciclovir no fueron mencionadas. Tres pacientes (dos en el grupo 1 y uno en grupo 2) tenían pérdida de audición en el seguimiento , pero no había datos sobre la audición antes del tratamiento.

Un estudio más grande de fase II comparó dos regímenes de 6 semanas  (8 mg/kg/día versus 12 mg/kg/día , en 14 y 28 niños , respectivamente) para toxicidad, respuesta virológica y outcome clínico 37. La evidencia clínica de enfermedad del SNC era uno de los criterios de ingreso. El grupo de 12 mg/kg/día mostró un efecto antiviral más pronunciado en orina. Sin embargo, en todos los niños la eliminación viral en orina reapareció después de la discontinuación de la terapia antiviral. El clearance de virus en orina se correlacionó con exámenes neurológicos normales al 1 año (r = 0.63, P = 0.036). No se menciona si esta correlación persistió a la edad de 2 años y más allá .

Los datos audiológicos estaban disponibles para 30 de 42 niños y no difirieron por grupo de tratamiento. De 13 niños con audición basal normal , 11 llegaron a ser anormales a pesar del tratamiento. Los detalles en el grado de deterioro no se mencionan. De 17 bebés con audición basal anormal , tres tuvieron audición normal en el seguimiento. No se menciona a qué grupo de tratamiento pertenecieron. De 14 niños con retinitis inicial (dos en el grupo de 8 mg/kg, 12 en el grupo de 12 mg/kg) ocho tenían completa normalización a los 6 meses. Tres niños desarrollaron desprendimiento retinal; no se especificó si retinopatía de la prematuridad estaba implicada o no.

Aunque esta complicación no fue vista en el estudio clínico más grande , randomizado , realizado más tarde 15 ,  aún es preocupante en neonatos con retinitis CMV . De los niños con evaluación oftalmológica normal al inicio , tres desarrollaron cicatrices retinianas atribuída a CMV.  Ocho ( 24%) de 33 niños evaluados a ≥ 2 años resolvieron todos los acontecimientos del desarrollo y no mostraron ningún compromiso neurológico. 

El estado neurológico no difirió según la dosis del medicamento. Los parámetros de laboratorio más significativamente discordantes durante la terapia fueron anormalidades en recuentos de neutrófilos y de plaquetas. La  neutropenia absoluta fue más frecuente con la dosis baja ( 63%) que con la dosis alta (19%). Un aumento moderado de la creatinina (valores > 2 mg/dl no ocurrieron) fue observado en el 32%.  Alza significativa de las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa > 250 IU/dl; alanino aminotransferasa > 150 IU/l)  fue observado en 36% en ambos grupos. 

 

Discusión

 

El problema al intentar interpretar los resultados de los diversos reportes publicados sobre tratamiento de la infección congénita CMV con ganciclovir es que utilizan diferentes regímenes de tratamiento con ganciclovir (diferente dosis y diferentes duraciones de  terapia), diversos objetivos y diferentes duraciones del tratamiento. Con estas limitaciones en entender el rol de la terapia antiviral uno puede desear restringir el tratamiento a los pacientes con severa amenaza de la vida ó de enfermedad terminal de la visión ó con enfermedad recurrente ó persistente  9 . 

Todos los niños tratados reportados en la literatura presentaban infección CMV congénita sintomática, incluyendo en todos los casos al menos una de las consecuencias siguientes de compromiso del SNC : microcefalia, convulsiones, anomalías del líquido cerebroespinal, anormalías imagenológicas del SNC (calcificaciones, ecolucencias periventriculares, atrofia cortical, ventrículos dilatados, hipertrofia ecogénica de los surcos caudotalámicos), SNHL, corioretinitis.

Otros hallazgos sonográficos en la infección fetal por citomegalovirus del cerebro incluyen leucomalacia quística, hipoplasia de vermis cerebeloso con gran cisterna magna , adherencias intraventriculares y surcos anormales con o sin cuerpo calloso hipoplásico 17 .

No hay datos sobre el tratamiento de niños sin manifestaciones del SNC , a excepción de cuatro pacientes que fueron tratados por neumopatía severa por CMV 14, 34, 35 . Sin embargo, el 5% de los niños congénito infectados asintomáticos presentarán SNHL, con una tasa acumulativa de 7.2% en los primeros 6 años de vida 12.

Los pacientes asintomáticos en riesgo aumentado para secuelas del neurodesarrollo en general 16 y SNHL en particular 4 pueden ser identificados midiendo la carga viral en orina y/o sangre. Sin embargo, actualmente el tratamiento antiviral en esta población no puede ser recomendado , pero debería ser parte de un estudio clínico randomizado. 

El único estudio clínico randomizado, controlado mostró un efecto beneficioso clínicamente significativo del tratamiento con ganciclovir de niños infectados congénitamente sintomáticos con deterioro de audición 15 . Dado que ningún otro estudio han confirmado este hallazgo los autores sienten la necesidad de estudios adicionales. Sin embargo, realizar tales estudios es extremadamente difícil 24. Dieciocho centros participaron en el enrolamiento en el estudio clínico del National Institute of Allergy and Infectious Diseases CASG y se demoraron 8 años para terminar el estudio 15. 

Para el paciente individual, es necesario pesar los beneficios y los daños. Los daños potenciales incluyen las anomalías hematológicas , especialmente neutropenia, y los problemas relacionados con el catéter, tales como infección y malfuncionamiento del catéter 15, 19, 22, 35, 37. Sin embargo, además de ser una consecuencia posible de la terapia con ganciclovir, la neutropenia y los niveles aumentados de aminotransferasa pueden estar asociados con infección activa por CMV, la cual causa infección del neutrófilo y compromiso hepático.  

Las anormalidades hematológicas son transitorias, pero pueden hacer necesario ajuste de la dosis ó interrupción de la terapia. Experimentos en animales con altas dosis de ganciclovir mostraron que la exposición a corto plazo induce daño testicular, afectan en foma variable los espermios y pueden tener efectos carcinógenos 10, 39.

Así, la toxicidad humana potencial es una preocupación verdadera y juega un rol en la consideración de si tratar ó no con ganciclovir. Kimberlin y cols.  están reclutando actualmente pacientes en un estudio para documentar el desarrollo puberal y las historias de cáncer de los pacientes en estudio enrolados en el estudio CASG  2. A la luz de estas complicaciones potenciales, sería de interés identificar un subgrupo que está en alto riesgo de pérdida de audición.

Varios reportes sugieren una asociación significativa entre las anormalidades detectadas en imagenología cerebral y SNHL en niños sintomáticos y asintomáticos 5, 23, 27, 38 . En la experiencia personal de los autores algunos niños con infección congénita CMV muestran vásculopatía del lentículoestriado ó pseudoquistes periventriculares en la ecografía cerebral. Aunque estos hallazgos pueden tener otras causas, en niños con infección congénita CMV comprobada los autores y otros la consideran como una manifestación del compromiso del SNC 17, 20, 40. En los artículos retenidos los autores no encontraron ningún niño con vasculopatía estriatal que fuera tratado con ganciclovir.

Pseudoquiste periventricular fue reportado en un artículo, pero ese bebé también mostró calcificaciones periventriculares 13. En el estudio de Williamson y cols. 38 , los niños asintomáticos con radiolucencias periventriculares en la tomografía computarizada (TC)  sufrían significativamente más de SNHL (4/13) que los niños asintomáticos con TAC normal (2/40). Estos datos no apoyan la actitud para considerar vasculopatía estriatal aislada ó un pseudoquiste único aislado en un niño con infección congénita CMV como indicación para recomendar terapia con ganciclovir. 

El análisis de regresión logística de los datos de 180 niños con infección congénita CMV sintomática mostró que la presencia de petequias (OR : 2.8; 95 % CI : 1.2- 6.0) y retraso de crecimiento intrauterino (OR : 2.2; 95 % CI : 1.4 6.2) fue independientemente asociada con el desarrollo de pérdida de audición 27. Asimismo, en un estudio de Bradford y cols. 6 , la presencia de petequias y viremia fueron independientemente asociadas con pérdida de audición. Esto sugiere que los niños con enfermedad diseminada sin importar si tienen compromiso del SNC pueden ser candidatos a terapia antiviral.

Microcephaly, después del ajuste para déficit del peso, tiene un 100 % de especificidad ( 95 % CI : 84.5 - 100) para predicción de retraso mental (cuociente de inteligencia/ cuociente de desarrollo < 70)  y/o de déficits motores importantes (presencia de anomalías motoras , tales como hipertonía y espasticidad,  comprometiendo la capacidad del paciente de realizar tareas de la vida cotidiana) 23 . Por otra parte, no está asociada independientemente con un riesgo aumentado para SNHL 27. No hay datos en la literatura que sugieran que la terapia con ganciclovir mejore substancialmente el pronóstico en estos pacientes. Incluso después de la implantación coclear, los niños con retraso  motor y/o cognitivo son significativamente más lentos que otros niños en el desarrollo de las habilidades de la percepción del habla 25. Aunque ésto no se sabe, quizás el tratamiento con ganciclovir puede conducir a mejorar  la audición en aquellos niños comprometidos neurológicamente en forma severa. 

Hasta ahora, solamente dos reportes de casos proporcionan datos farmacocinéticos de tratamiento oral con valganciclovir, el éster valina del ganciclovir 18, 30. Los autores observaron que era necesaria la adaptación continua de dosis para lograr alcanzar niveles plasmáticos target estables y mantener la carga viral en orina en niveles indetectables.  Son necesarios estudios prospectivos para evaluar seguridad, eficacia y farmacocinética del valganciclovir en recién nacidos.

En conclusión, el Grupo de Trabajo propone el siguiente consenso : el mayor beneficio del tratamiento con ganciclovir en niños con CMV congénito puede ser una preservación de la audición, al menos en el término intermedio. Recomendaciones basadas en evidencia no pueden ser extraídas de la literatura. 

Sin embargo, parece posible crear un perfil del niño que puede beneficiarse en la mayoría del tratamiento con ganciclovir. No hay datos de la literatura sobre el tratamiento de niños asintomáticos; éste se debe hacer solamente dentro del escenario de un estudio clínico. Tal estudio clínico debería incluir preferiblemente a niños asintomáticos con alta carga viral, dado que ellos están en un riesgo más alto de pérdida de audición. Los niños con manifestaciones del SNC de infección por CMV (excluyendo vasculopatía estriatal aislada y pseudoquiste periventricular único aislado) y los recién nacidos con retraso de crecimiento y/o petequias pueden ser candidatos a terapia con ganciclovir. 

Aquellos niños que se presentan con signos de enfermedad diseminada , los últimos 2 grupos (retraso de crecimiento, petequias) están claramente en riesgo más alto de pérdida de audición. Los miembros del Grupo de Trabajo sienten que los recién nacidos con pérdida de audición severa que alcanzan repetidamente umbrales de ≥ 100 dB en la audiometría BERA no deben ser tratados con ganciclovir. Incluso con cierta mejoría en las capacidades de audición , ellos muy probablemente necesitan implantes cocleares de todos modos. Los autores aplican el régimen de tratamiento usado por por el CASG:  ganciclovir 6 mg/kg/dosis EV cada 12 horas por 6 semanas 15, 37.

Series de casos no controlados abogan por un curso prolongado de terapia para óptimo outcome , parcialmente con valganciclovir oral y aparentemente sin riesgo más alto de efectos colaterales 7, 19, 22, 28. Actualmente, sin embargo, por falta de estudios clínicos controlados, no hay evidencia para un tratamiento más largo. El tratamiento oral con valganciclovir debe ser limitado a estudios clínicos , el cual debe incluir los datos farmacocinéticos y determinación de carga viral en orina como marcador de la eficacia de la droga.

Los autores aceptan que no hay base de evidencia fuerte para su opinión, de tal manera que todos los niños deben ser incluídos en estudios clínicos randomizados prospectivos. Dada la naturaleza progresiva de las secuelas asociadas a infección congénita CMV, el seguimiento a largo plazo es obligatorio. 

Tales estudios deben ser realizados preferiblemente en forma multicéntrica  para conseguir resultados dentro de un período de tiempo aceptable. 

Cuando los pacientes son tratados fuera de tales estudios clínicos , un seguimiento cuidadoso y la comunicación de los datos recopilados tambien pueden contribuir al desarrollo del conocimiento sobre terapia con ganciclovir de infección congénita por CMV.

 

Referencias

  1. Attard-Montalto SP, English MC, Stimmler L, Snodgrass GJ (1993) Ganciclovir treatment of congenital cytomegalovirus infection: a report of two cases. Scand J Infect Dis 25:385–388

  2. NIAID (2005) Neonatal CMV-ganciclovir follow-up study. Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00031421. Accessed 1 June 2006

  3. Barampouti F, Rajan M, Aclimandos W (2002) Should active CMV retinitis in non-immunocompromised newborn babies be treated? Br J Ophthalmol 86:248–249

  4. Boppana SB, Fowler KB, Pass RF, Rivera LB, Bradford RD, Lakeman FD, Britt WJ (2005) Congenital cytomegalovirus infection: association between virus burden in infancy and hearing loss. J Pediatr 146:817–823

  5. Boppana SB, Fowler KB, Vaid Y, Hedlund G, Stagno S, Britt WJ, Pass RF (1997) Neuroradiographic findings in the newborn period and long-term outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 99:409–414

  6. Bradford RD, cols ,  National Institute of Allergy and Infectious Disease Collaborative Antiviral Study Group (2005) Detection of cytomegalovirus DNA by polymerase chain reaction is associated with hearing loss in newborns with symptomatic congenital CMV infection involving the central nervous system. J Infect Dis 191:227–233

  7. Burri M, Wiltshire H, Kahlert C, Wouters G, Rudin C (2004) Oral valganciclovir in children: single dose pharmacokinetics in a sixyear- old girl. Pediatr Infect Dis J 23:263–266

  8. Crumpacker CS (1996) Ganciclovir. N Engl J Med 335:721–729

  9. Demmler GJ (2003) Congenital cytomegalovirus infection treatment. Pediatr Infect Dis J 23:1005–1006

  10. Faqi AS, Klug A, Merker HJ, Chahoud I (1997) Ganciclovir induces reproductive hazards in male rats after short-term exposure. Hum Exp Toxicol 16:505–511

  11. Fischler B, Casswall TH, Malmborg P, Nemeth A (2002) Ganciclovir treatment in infants with cytomegalovirus infection  and cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 34:154–157

  12. Fowler KB, McCollister FP, Dahle AJ, Boppana S, Britt WJ, Pass RF (1997) Progressive and fluctuating sensorineural hearing loss in children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 130:624–630

  13. Guimaraes H, Trindade E, Mateus M, d’Orey C, Almeida A, Martins A, Souto A, Teixeira Santos N (1996) Traitement par ganciclovir des infections congénitales à cytomégalovirus. Arch Pédiatr 3:609–610

  14. Hocker JR, Cook LN, Adams G, Rabalais GP (1990) Ganciclovir therapy of congenital cytomegalovirus pneumonia. Pediatr Infect Dis J 9:743–745

  15. Kimberlin DW, and cols;  National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group (2003) Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 143:16–25

  16. Lanari M, Lazzorotto T, Venturi V, Papa I, Gabrielli L, Guerra B, Landini MP, Faldella G (2006) Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns. Pediatrics 117:e76–e83

  17. Malinger G, Lev D, Zahalka N, Ben Aroia Z, Watemberg N, Kidron D, Ben Sira L, Lerman-Sagie T (2003) Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings. Am J Neuroradiol 24:28–32

  18. Meine Jansen CF, Toet MC, Rademaker CM, Ververs TF, Gerards LJ, van Loon AM (2005) Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection with valganciclovir. J Perinat Med 33:364–366

  19. Michaels MG, Greenberg DP, Sabo DL, Wald ER (2003) Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir. Pediatr Infect Dis J 22:504–508

  20. Mittendorf R, Kuban K, Pryde PG, Gianopoulos JG, Yousefzadeh D (2005) Antenatal risk factors associated with the development of lenticulostriate vasculopathy in neonates. J Perinatol 25:101–107

  21. Naessens A, Casteels A, Decatte L, Foulon W (2005) A serologic strategy for detecting neonates at risk for congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 146:194–197 Eur J Pediatr

  22. Nigro G, Scholz H, Bartmann U (1994) Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants: a two-regimen experience. J Pediatr 124:318–322

  23. Noyola DE, Demmler GJ, Nelson CT, Griesser C, Williamson WD, Atkins JT, Rozelle J, Tutcich M, Llorente AM, Sellers- Vinson S, Reynolds A, Bale JF, Gerson P, Yow MD, Houston Congenital CMV Longitudinal Study Group (2001) Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 138:325–331

  24. Prober CG, Enright AM (2003) Congenital cytomegalovirus infections: hats off to Alabama. J Pediatr 143:4–6

  25. Pyman B, Blamey P, Lacy P, Clark G, Dowell R (2000) The development of speech perception in children using cochlear implants: effects of etiologic factors and delayed milestones. Am J Otol 21:57–61

  26. Reigstad H, Bjerknes R, Markestad T, Myrmel H (1992) Ganciclovir therapy of congenital cytomegalovirus disease. Acta Paediatr 81:707–708

  27. Rivera LB, Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF (2002) Predictors of hearing loss in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 110:762–767

  28. Rojo P, Ramos JT (2004) Ganciclovir treatment of children with congenital cytomegalovirus infection. Pediatr Infect Dis J 23:88–
    89

  29. Sampath V, Narendran V, Donovan EF, Stanek J, Schleiss MR (2005) Nonimmune hydrops fetalis and fulminant fatal disease due to congenital cytomegalovirus infection in a premature infant. J Perinatol 25:608–611

  30. Schulzke S, Bührer C (2006) Valganciclovir for treatment of congenital cytomegalovirus infection. Eur J Pediatr (epub ahead of print) DOI 10.1007/s00431-006-0109-0

  31. Smith RJH, Bale JF Jr, White KR (2005) Sensorineural hearing loss in children. Lancet 365:879–890

  32. Stronati M, Revello MG, Cerbo RM, Furione M, Rondini G, Gerna G (1995) Ganciclovir therapy of congenital human cytomegalovirus hepatitis. Acta Paediatr 84:340–341

  33. Tanaka-Kitajima N, Sugaya N, Futatani T, Kanegane H, Suzuki C, Oshiro M, Hayakawa M, Futamura M, Morishima T, Kimura H (2005) Ganciclovir therapy for congenital cytomegalovirus infection in six infants. Pediatr Infect Dis J 24:782–785 

  34. Tricoire J, Rolland M, Regnier C (1993) Traitement par ganciclovir des infections congénitales à cytomégalovirus. Arch Fr Pediatr 50:173

  35. Vallejo JG, Englund JA, Garcia-Prats JA, Demmler GJ (1994) Ganciclovir treatment of steroid-associated cytomegalovirus disease in a congenitally infected neonate. Pediatr Infect Dis J 13:239–241

  36. Weng YH, Chu SM, Lien RI, Chou YH, Lin TY (2003) Clinical experience with ganciclovir and anti-cytomegalovirus immunoglobulin treatment for a severe case of congenital cytomegalovirus infection. Chang Gung Med J 26:128–132

  37. Whitley RJ, Cloud G, colaboradores , and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group (1997) Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study. J Infect Dis 75:1080–1086 

  38. Williamson WD, Demmler GJ, Percy AK, Catlin FI (1992) Progressive hearing loss in infants with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 90:862–866

  39. Wutzler P, Thust R (2001) Genetic risks of antiviral nucleoside analogues-a survey. Antiviral Res 49:55–74

  40. Yamashita Y, Outani Y, Kawano Y, Horikawa M, Matsuishi T, Hashimoto T (1990) Clinical analyses and short-term prognoses of neonates with subependymal cysts. Pediatr Neurol 6: 375–378