Eritromicina oral e intolerancia alimentaria
Agosto 2006
Eficacia de eritromicina oral para el tratamiento de la intolerancia alimentaria en prematuros
Pracha Nuntnarumit, MD, MSC, Pakaphan Kiatchoosakun , MD, Wacharee Tantiprapa , MD, y Suppawat Boonkasidecha , MD
From the Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand; Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Srinagarind Hospital, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand; Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Chiang Mai University, Chiang Mai, Thailand; and Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Srinakarinwirot University, Bangkok, Thailand.
J Pediatr 2006 ; 148 : 600-5
Traducción libre Dr Domingo Fuentes Villar Pediatra Neonatólogo La Serena Chile
Abreviaciones : EM Erythromycin ; MMC Migratory motor complex ; NEC Necrotizing enterocolitis ; PDA Patent ductus arteriosus
Avanzar hacia la alimentación enteral completa es con frecuencia difícil, especialmente en los RN de muy bajo peso de nacimiento, debido a la intolerancia alimentaria, y puede tomar hasta 2 a 3 semanas. Este problema hace necesario la nutrición parenteral prolongada con sus conocidas complicaciones. La intolerancia alimentaria es a menudo atribuible a la ausencia del complejo motor migratorio (MMC) en el intestino delgado y la carencia de respuesta madura a la alimentación, dando por resultado dismotilidad gastrointestinal, caracterizada por retraso del vaciamiento gástrico y tránsito gastrointestinal retardado (1, 2). La Eritromicina (EM), un antibiótico macrólido, tiene actividad prokinética potente por su acción agonista en los receptores de motilina en el estómago y el intestino delgado vecino, de humanos y animales. En dosis bajas como 3-5 en mg/kg/día (3 a 12) induce la fase III del MMC del intestino delgado con la activación de los receptores neuronales de motilina y en altas dosis (dosis antimicrobianas, 40 mg/kg/día) inicia contractilidad antral y causa contractilidad sostenidas del intestino delgado por estímulo de receptores musculares de motilina (6-11). Sin embargo, un análisis sistemático reciente de ensayos de EM como agente prokinético en RN de pretérmino reveló resultados contradictorios debido a las diferencias entre los ensayos incluyendo dosis, rutas y modos de administración, duraciones del tratamiento, protocolos de alimentación, y definiciones de intolerancia alimentaria (12). La mayor parte de los ensayos no pudieron demostrar ninguna ventaja para uso profiláctico de EM cuando se iniciaba la alimentación (13-15). En cuanto al uso terapéutico de EM para intolerancia alimentaria, aunque varios ensayos clínicos muestran resultados favorables, estos ensayos carecen de selección al azar y no fueron controlados e incluyeron muestras pequeñas (10, 11,16-18). Hasta la fecha se han publicado solamente 3 ensayos controlados y seleccionados al azar (19-21), 1 con las altas dosis (48 mg/kg/día) que comunica un período más corto para lograr alimentación completa y reducción de la colestasia y los otros 2 con dosis bajas 6 a 15 mg/kg) concluyeron ningún efecto beneficioso.
Actualmente el papel del EM en el manejo de la intolerancia alimentaria del prematuro permanece ambiguo y se requieren más estudios. Las dosis bajas aparecen ser ineficaces, mientras que las dosis altas (antimicrobianas) pueden causar los efectos nocivos tales como la estenosis hipertrófica de píloro, las arritmias cardíacas, y elevación de enzimas hepáticas (22-24). Una dosis intermedia puede demostrar ser eficaz y reducir al mínimo los efectos nocivos. Por lo tanto, condujimos el presente ensayo seleccionado al azar, placebo-controlado para determinar, si o no, una dosis intermedia del EM oral beneficiaría el RN pretérmino con intolerancia alimentaria y determinar los efectos adversos de esta modalidad de tratamiento.
Métodos
Pacientes
Los RN de Pretérmino ingresados a las salas de cuidados neonatales de 3 hospitales universitarios (hospital de Ramathibodi, hospital de Srinagarind, y hospital de la universidad de Chiang Mai) entre diciembre 2002 y febrero de 2005 fueron enrolados consecutivamente para ingresar al ensayo. Los criterios de la inclusión fueron < 35 semanas de edad gestacional, <1800 g de peso de nacimiento, al menos 5 días de vida, estabilidad clínica (definido como la presión arterial normal y sin episodios severos recurrentes de hipoxemia o de bradicardia), y un residuo gástrico >50% del volumen de la alimentación dado 3 horas antes en por lo menos 2 ocasiones durante 24 horas. Los criterios de exclusión incluyeron anomalías congénitas importantes, anormalidades gastrointestinales anatómicas, enterocolitis necrotizante (NEC) sospechada o probada en el plazo de 7 días antes el inicio de la intolerancia alimentaria, cardiopatía cianótica, cirugía gastrointestinal importante en el plazo de 2 semanas, sepsis clínica probada o sospechada, trastornos metabólicos o de electrolitos, y terapia con alguno de los siguientes medicamentos en el inicio de la intolerancia de alimentaria: fentanyl, indometacina, pancuronium y vecuronium. El diseño del ensayo fue aprobado por Comité de ética en cada sitio del estudio, y se obtuvo consentimiento informado de los padres de todos los participantes. El tamaño de muestra fue calculado basándose en el resultado primario: tiempo para la alimentación enteral completa. El número de episodios (alimentación completa) fueron estimados usando la fórmula de George y de Desu (25). Si se asume que el tiempo medio para alimentación completa era 7 días en el grupo de tratamiento (basado en nuestro estudio piloto [18]) y 15 días en el grupo de control, el cociente estimado de azar fue 2.2. Con un error α de 0.05 (2-tailed) y un poder de detección de 0.8, el número de RN en cada grupo fue 23. No se asumió ninguna restricción, significando que los RN que se incorporaban al estudio permanecían en el ensayo hasta que habían alcanzado la alimentación enteral completa.
Randomización
Los RN fueron asignados aleatoriamente para recibir EM (el grupo de EM) o placebo (el grupo de control) por personal no involucrado en el cuidado de los RN. Para los propósitos de la asignación del tratamiento, los infantes fueron estratificados por edad gestacional (< 32 semanas o > 32 semanas), porque éste era el factor de influencia principal. Un bloque de 4 randomizaciones fue utilizado para asegurar el balance de RN en cada asignación. La asignación del tratamiento fue mantenido en un sobre sellado opaco ignorada por los investigadores, el equipo de cuidado y los asesores. Todos los grupos siguieron el mismo protocolo de alimentación.
A los RN se les administró una dosis oral de 10 mg/kg de etilsuccinato de EM cada 6 horas los primeros 2 días, seguida por 4 mg/kg cada 6 horas por otros 5 días. La administración oral fue utilizada porque es más simple y más práctica que ruta intravenosa. El horario de dosificación fue derivado de los resultados de varios estudios publivados en la literatura. Nogami et al (17) publicó en 2001 que 2 mg/kg de lactobionato de EM dado intravenoso mejoró motilidad gastrointestinal incluso en RN que no respondieron a 1 mg/kg de EM ; probablemente 2 mg/kg del EM intravenoso produjeron una concentración del suero eficaz. Otros estudios farmacocinéticos en RN prematuros han demostrado que en la dosis de 10 mg/kg la concentración máxima del suero de EM a las 2 horas es aproximadamente dos veces mas alta después de la EM intravenoso que después el etilsuccinato oral (26, 27). Así se dedujo que la dosis oral de etilsuccinato de EM de 4 mg/kg podía producir un efecto similar en el suero que una dosis intravenosa de EM de 2 mg/kg. De esta forma se seleccionó la dosis de 4 mg/kg de EM para el presente estudio. coincidentemente, la mayoría de los estudios de EM intravenosa de bajas dosis utilizó dosis de 1 a 3 mg/kg, que es probablemente equivalente a las dosis orales EM de 2 a 6 mg/kg (8, 16, 17). Finalmente, los estudios que usaron EM intravenosa de bajas dosis, utilizaron dosis de carga de EM de 15 a 30 mg/kg/día dados por pocos días para asegurar el nivel adecuado de la sangre de EM (8, 16). Así, elegimos una dosis de carga arbitraria de 40 mg/kg/día para los primeros 2 días. Nuestro régimen de EM oral fue probado en un estudio experimental de 10 RN prematuros determinándose su seguridad (18). El etilsuccinato de EM (Erysil; Tailandia farmacéutica Ltd, Bangkok, Tailandia) fue diluido a 40 mg/ml con agua estéril y dado 30 minutos antes de alimentar. Los RN en el grupo de control recibieron un placebo con un aspecto e ingredientes similares a excepción de la droga activa (EM). Ambos, la droga y el placebo, fueron numerados y preparados por personal no involucrado en el cuidado de los pacientes. Durante el período de estudio no estuvo permitido usar otros agentes prokinéticos. La electrocardiografía fue realizada antes del comienzo del tratamiento y al cuarto día de tratamiento. Pruebas de la función hepática se hicieron antes y después de realizado el tratamiento.
Protocolo para la nutrición Enteral y Parenteral
Los RN comenzaron con nutrición parenteral a los dos días de vida con 0.5 g/kg de aminoácidos y 0.5 g/kg de lípidos. Las dosis de ambos nutrientes fueron aumentadas posteriormente con incrementos de 0.5 mg/kg/día hasta un máximo de 3 g/kg/día. La carga inicial de infusión de glucosa fue 4 a 8 mg/kg/minuto en incrementos de 1 a 2 mg/kg/minuto hasta un máximo de 10 a 12 mg/kg/minuto para mantener concentraciones de glucosa en sangre dentro de rango normal y no más allá de 160 mg/dL. La alimentación enteral se inició en el día 3 ó 4 de la vida cuando los RN estaban clínicamente estables. Cada vez que fue posible los RN se alimentaron con leche de sus madres, pero también se usó formula, según la preferencia de los propios padres. La alimentación enteral era dada a través de un tubo nasogástrico u orogástrico como bolo intermitente en 30 a 60 minutos, comenzando con 10 a 20 mL/kg/day y aumentando de 10 a 15 mL/kg/ día para los RN < 32 semanas de gestación y 15 a 20 ml kg/day para RN > 32 semanas de gestación. La alimentación enteral fue ajustada en función del volumen del residuo gástrico, según lo resumido en Tabla I.
Todos los RN se examinaron por lo menos dos veces al día y se vigiló de cerca vómito, diarrea, distensión abdominal, y el volumen del residuo gástrico. El aspirado gástrico se midió cada 3 horas, antes de cada alimentación, examinando la presencia de contenido bilioso. La circunferencia abdominal fue medida antes de alimentar en intervalos de 12 horas; un aumento en la circunferencia abdominal del > 1.5 centímetros en un intervalo de 12 horas era considerado anormal. Los vómitos, regurgitación, y contenido bilioso del aspirado fueron registrados. La alimentación enteral fue suspendida si el RN vomitó más de dos veces en 24 horas o había evidencia clínica o síntomas que sugerían NEC o cualquier patología intrabdominal. La presencia aislada de contenido gástrico manchado con sangre o bilis y examen físico normal no fue razón para suspender alimentación. La duración de la suspensión de la alimentación quedó al criterio del médico tratante. La alimentación enteral y la administración del EM fueron reiniciadas tan pronto como se restableciera la normalidad digestiva, normalmente se reiniciaba con la mitad del volumen al que se había llegado.
Análisis de datos
El resultado primario fue el tiempo en alcanzar la alimentación enteral completa (150 ml/kg/day) por lo menos 3 días consecutivos después del comienzo del tratamiento. Los resultados secundarios eran incidencia de NEC y septicemia, tiempo de estada en el hospital, efectos adversos sospechosos de la EM (eg., enzimas elevadas del hígado, estenosis hipertrófica del píloro), y las complicaciones relacionadas con la nutrición parenteral (eg., ictericia colestásica, sepsis asociada a catéter). Los datos fueron expresados como mediana, rango interquartil, y por ciento. Para la comparación, el U-test de Mann-Whitney fue utilizado para los datos continuos, y la prueba del χ 2 o el el test exacto de Fisher para los datos clasificados. Porque el resultado primario era tiempo para la alimentación enteral completa, se utilizó el análisis de supervivencia, y se construyeron las curvas de la supervivencia para cada grupo. Se compararon las curvas de supervivencia entre los grupos usando el test log-rank, con los resultados mostrados como curvas de sobrevida de Kaplan-Meier. La regresión de Cox fue realizada para el análisis multivariado usando tipo de alimentación (leche materna contra fórmula o la combinación), presencia de ductus arterioso persistente (PDA), y el tratamiento de indometacina como co-variables. La versión 11.0 del programa SPSS (SPSS inc., Chicago, Ill) fue utilizada para todas las pruebas estadísticas. El análisis fue realizado sobre la base de intención de tatamiento. Un P < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Características de la población del estudio
Durante el período del estudio, 133 RN nacieron con <32 semanas de gestación y 152 con 33 a 34 semanas . El número respectivo de RN de estos 2 grupos que cumplieron los criterios de la inclusión del estudio fueron 42 (32%) y 4 (2.6%); así, se reclutaron un total de 46 prematuros para el estudio. Cada grupo (EM y control) abarcó 23 RN, 21 del grupo de < 32 semanas y 2 del grupo de 32 a 34 semanas gestación. Las características básicas de los 2 grupos fueron similares, según lo mostrado en la tabla II.
Tiempo de alimentación enteral completa después del reclutamiento
Tiempo de alimentación enteral completa después del inicio del tratamiento del tratamiento fue significativamente más corto en el grupo de EM que en el grupo de control (media, 7 días contra 13 días; p <0.001) (tabla III).
En el grupo de EM, el 50% de los RN alcanzó la alimentación enteral completa en 1 semana durante el curso del tratamiento, y todo el grupo la alcanzó en el plazo de 2 semanas. En comparación, en el grupo control, solamente la mitad de los RN pudo alcanzar el equivalente de alimentación durante el mismo período (figura). El efecto de la EM también fue visto cuando los datos eran analizados por separado según los estratos de la edad (<32 semanas contra > 32 semanas). Nueve RN del grupo de EM y 4 del grupo control fueron alimentados al pecho. Cuando el tipo de alimentación fue ingresado en el modelo de análisis de la regresión de Cox, el tratamiento con EM fue la única variable independiente significativa, con un cociente de de riesgo de 4.55 (intervalo de confianza =2.22 a 9.34; <0.001 de P). Similarmente, cuando PDA o uso del indometacina fue seleccionado como co-variable en el análisis de la regresión, el tratamiento con el EM seguía siendo la única variable independiente significativa.
Resultados secundarios
La duración de la nutrición parenteral, el número de alimentaciones suspendidas, y residuo gástrico significativo (>50% del volumen de la alimentación) fue significativamente más bajo en el grupo del EM comparado con el grupo control (tabla III). Hubo tendencia hacia estadías más cortas en el hospital y altas con pesos más bajos en el grupo de EM.
Complicaciones de la nutrición Parenteral y Efectos adversos relacionados con la EM
No hubo diferencias significativas en la incidencia de sepsis, NEC, ictericia colestásica ni en la tasa de mortalidad entre los 2 grupos (tabla IV). El microrganismo causal de sepsis en el grupo del EM fue estafilococo coagulase negativo en los 3 RN. En el grupo de control, el organismo causal fue estafilococo coagulase negativo en 2 RN y estreptococo grupo D en los otros 2. Dos RN del grupo de EM murieron, 1 de displasia broncopulmonar severa en el 92° día de vida y el otro de NEC etapa III, que ocurrió después de 4 días de estar con alimentación enteral completa y de 11 días después de haber discontinuado tratamiento con EM. Tres RN del grupo de control tuvieron NEC etapa II. No se registraron efectos adversos significativos relacionados con la EM (eg., enzimas elevadas del hígado, electrocardiograma anormal, estenosis pilórica).
Discusión
El presente estudio fue un ensayo controlado y seleccionado al azar de EM que comprendió a 2 grupos comparables de RN de pretérmino con intolerancia alimentaria. La EM fue eficaz en mejorar la tolerancia alimentaria en los RN prematuros, casi todos de los cuales eran <32 semanas de gestación. Los resultados son esperanzadores, según lo evidenciado por las diferencias en el tiempo para lograr alimentación enteral completa y el número de alimentaciones suspendidas, con la consiguiente reducción en la duración de la nutrición parenteral, entre el grupo del EM y el grupo control. Aunque fueron más RN en el grupo de control los alimentados con fórmula, los que desarrollaron PDA, o recibieron indometacina, cualquiera de lo cual podría aumentar la intolerancia alimentaria, el análisis de regresión de Cox aun demostró que el tratamiento del EM era eficaz en mejorar tolerancia alimentaria.
Los estudios publicados de EM para la intolerancia alimentaria en RN prematuros en la literatura inglesa son de cantidad y calidad limitada (8, 10, 11, 16-21) los resultados son inconsistentes y contradictorios, haciendo difícil la comparación con nuestros resultados. Las discrepancias se deben a muchos factores, particularmente la falta de definición de severidad de la intolerancia alimentaria y las dosis de EM usadas
Una revisión sistemática reciente conducida en 2005 encontró a el total de 7 estudios elegibles para análisis (12) dos de 3 ensayos seleccionados al azar y controlados que consideraban un enfoque profiláctico con una dosis antimicrobiana (45 mg/kg/día intravenoso en 1 [13] y 48 mg/kg/día en el otro [14]) no demostraron ningún efecto beneficioso sobre la alimentación en RN de pretérmino; sin embargo el terceros que usó bajas dosis (15) (10 mg/kg/día dado oral) encontró que la EM fue útil. En contraste, 1 de 4 estudios seleccionados al azar, controlados, con placebo que utilizaron un enfoque de rescate con una dosis antimicrobiana de EM de 50 el mg/kg/día dado oralmente demostró utilidad del fármaco (19). Dosis baja de EM (6 a 15 mg/kg/día) intravenoso en 1 estudio y oral en el otro no demostraron beneficio (21, 28). Con toda probabilidad, la dosis baja de EM usada en el tratamiento del rescate no es suficiente para actuar en el aparato gastrointestinal. Ng y otros (21) publicaron la eficacia de EM en dosis oral antimicrobiana para la intolerancia alimentaria en prematuros. Nuestro estudio consistió en tratamiento de rescate con etilsuccinato oral de EM en una dosis entre la dosis baja y la dosis antimicrobiana (40 mg/kg/día para los primeros 2 días, seguido por 16 mg/kg/día por otros 5 días). Los resultados demuestran que esta dosis intermedia es adecuada mejorar intolerancia alimentaria en los RN <32 semanas y confirma los resultados publicados por Ng y otros. Nuestro estudio piloto en 10 recién nacidos prematuros también encontró utilidad en el uso de EM para favorecer la alimentación oral (18). Estos consistentes resultados respaldan la utilidad de la EM en este uso.
El presente estudio utilizó una dosis intermedia del EM por solamente 7 días, comparados con una dosis antimicrobiana por 14 días en el estudio del Ng et al (21). La intolerancia alimentaria en nuestro estudio se podría considerar leve a moderada, basado en el hecho que nuestros pacientes fueron enrolados a temprana edad y casi todos toleraron la alimentación completa en el plazo de 3 semanas después de la incorporación al ensayo. En cambio, el estudio de Ng y otros (21) comprendió pacientes de una edad mayor al ingreso del estudio y una media de 31 días en alcanzar la alimentación enteral completa, indicando un grado más severo de intolerancia de alimentaria en sus pacientes. Un grado más leve de intolerancia alimentaria pudo indicar una red gastrointestinal más madura y por tanto una mejor respuesta motora al agonista exógeno del motilina. Parece lógico que la intolerancia de alimentación leve requiera a una dosis más pequeña de EM y una duración más corta de tratamiento, mientras que la intolerancia alimentaria severa necesita una dosis más grande y una mayor duración de la terapia. A este respeto, los resultados de estos 2 estudios se apoyan mutuamente. No esta claro si nuestro régimen de EM también será eficaz para la intolerancia alimentaria severa. Los mecanismos por los que el EM puede ayudar al mejor avance de alimentación enteral en prematuros todavía no están bien entendidos. La actividad similar a la motilina de la EM en el MMC es el mecanismo mas comúnmente citado para explicar la eficacia del EM. Sin embargo, en RN prematuros el MMC esta ausente antes de la 32 semanas de gestación y no aparece en su forma madura hasta las 35 semanas de gestación (29) por lo tanto, EM pueden no tener igual efecto sobre el MMC en recién nacidos de término, niños o adultos. Se han propuesto otros mecanismos, pero ninguno parece explicar satisfactoriamente esta acción prokinética de la EM en el prematuro (30-33). La dosis intermedia de EM y la duración usada en el presente estudio parece no sólo adecuada, sino también libre de cualquier efecto adverso. No hubo diferencias entre Grupo de EM y el grupo control en términos de incidencia de ictericia colestásica o niveles elevados de las enzimas hepáticas. No hubo casos de arritmia cardíaca o de estenosis hipertrófica del píloro. La exposición a una dosis antimicrobiana de EM por más de 14 días fue asociado a un aumento de diez veces en la incidencia de estenosis hipertrófica del píloro (24). Las incidencias de sepsis y de NEC fueron similares en los 2 grupos. Estas complicaciones tampoco fueron publicadas en estudios anteriores usando dosis más altas del EM y duraciones más largas del tratamiento para fines profilácticos o de rescate (12). Sin embargo debe enfatizarse que el tamaño de muestra en el presente estudio fue calculado para tener suficiente poder para permitir la evaluación de la eficacia de la EM, y no de la incidencia de efectos adversos. Nuestros resultados son prometedores y ayudan a considerar la EM oral para prematuros con intolerancia de alimentaria; sin embargo, para recomendar el uso rutinario del presente esquema de tratamiento es necesario la confirmación adicional de ensayos clínicos más grandes.
Expresamos nuestras gracias y gratitud sinceras a Phienvit Tantibhedhyangkul, Amnuay Thithapandha, Sumitr Sutra, Sungkom Jongpiputavanich, y Mahippathorn Chinnapha por sus valiosos comentarios y sugerencias, y a Marion Haynes por su ayuda editorial.
Referencias
Berseth CL. Neonatal small intestinal motility: motor responses to feeding in term and preterm infants. J Pediatr 1990;117:777-82.
Berseth CL. Gastrointestinal motility in the neonate. Clin Perinatol 1996;23:179-90.
Asai T. Erythromycin and motilin as gastrointestinal prokinetic agents. Eur J Anaesthesiol 1997;14:3-6.
Curry JI, Lander TD, Stringer MD. Review article: erythromycin as a prokinetic agent in infants and children. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:595-603.
Jadcherla SR, Berseth CL. Effect of erythromycin on gastroduodenal contractile activity in developing neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:16-22.
Tomomasa T, Miyazaki M, Koizumi T, Kuroume T. Erythromycin increases gastric antral motility in human premature infants. Biol Neonate 1993;63:349-52.
Itoh Z, Suzuki T, Nakaya M. Gastrointestinal motor-stimulating activity of macrolide antibiotics and analysis of their effects on the canine gut. Antimicrob Agents Chemother 1984;26:863-9.
Kubota M, Nakamura T, Motokura T, Mori S, Nishida A. Erythromycin improves gastrointestinal motility in extremely low birth weight infants. Acta Paediatr Jpn 1994;36:198-201.
Coulie B, Tack J, Peeters T, Janssens J. Involvement of two different pathways in the motor effects of erythromycin on the gastric antrum in humans. Gut 1998;43:395-400.
Costalos C, Gavrili V, Skouteri V, Gounaris A. The effect of low-dose erythromycin on whole gastrointestinal transit time of preterm infants. Early Hum Dev 2001;65:91-6.
Dellagrammaticas HD, Iacovidou N, Megaloyanni E, Papadimitriou M, Kapetanakis J. Effect of low-dose oral erythromycin on gastric aspirates in ventilated neonates less than 32 weeks of gestation: preliminary results. Biol Neonate 2002;81:213-6.
Patole S, Rao S, Doherty D. Erythromycin as a prokinetic agent in preterm neonates: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90(4):F301-6.
Stenson BJ, Middlemist L, Lyon AJ. Influence of erythromycin on establishment of feeding in preterm infants: observations from a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F212-4.
Patole SK, Almonte R, Kadalraja R, Tuladhar R, Muller R, Whitehall JS. Can prophylactic oral erythromycin reduce time to full enteral feeds in preterm neonates? Int J Clin Pract 2000;54:504-8.
Oei J, Lui K. A placebo-controlled trial of low-dose erythromycin to promote feed tolerance in preterm infants. Acta Paediatr 2001;90:904-8.
Su BH, Lin HC, Peng CT, Tsai CH. Effect of erythromycin on feeding intolerance in very low birth weight infants: a preliminary observation. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi 1998;39:324-6.
Nogami K, Nishikubo T, Minowa H, Uchida Y, Kamitsuji H, Takahashi Y. Intravenous low-dose erythromycin administration for infants with feeding intolerance. Pediatr Int 2001;43:605-10.
Sekteera W, Nuntnarumit P, Supapannachart S. Oral erythromycin for treatment of feeding intolerance in preterm infants: a preliminary report. J Med Assoc Thai 2002;85(suppl 4):S1177-82.
Ng PC, So KW, Fung KS, Lee CH, Fok TF, Wong E, et al. Randomised controlled study of oral erythromycin for treatment of gastrointestinal dysmotility in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F177-82.
El Hennawy AA, Sparks JW, Armentrout D, Huseby V, Berseth CL. Erythromycin fails to improve feeding outcome in feeding-intolerant preterm infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:281-6.
Ng SC, Gomez JM, Rajadurai VS, Saw SM, Quak SH. Establishing enteral feeding in preterm infants with feeding intolerance: a randomized controlled study of low-dose erythromycin. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:554-8.
Sims PJ, Waites KB, Crouse DT. Erythromycin lactobionate toxicity in preterm neonates. Pediatr Infect Dis J 1994;13:164-7.
Gouyon JB, Benoit A, Betremieux P, Sandre D, Sgro C, Bavoux F, et al. Cardiac toxicity of intravenous erythromycin lactobionate in preterm infants. Pediatr Infect Dis J 1994;13:840-1.
Mahon BE, Rosenman MB, Kleiman MB. Maternal and infant use of erythromycin and other macrolide antibiotics as risk factors for infantile hypertrophic pyloric stenosis. J Pediatr 2001;139:380-4.
George SL, Desu MM. Planning the size and duration of a clinical trial studying the time to some critical event. J Chronic Dis 1974;27:15-24.
Patamasucon P, Kaojarern S, Kusmiesz H, Nelson JD. Pharmacokinetics of erythromycin ethylsuccinate and estolate in infants under 4 months of age. Antimicrob Agents Chemother 1981;19:736-9.
Waites KB, Sims PJ, Crouse DT, Geerts MH, Shoup RE, Hamrick WB, et al. Serum concentrations of erythromycin after intravenous infusion in preterm neonates treated for Ureaplasma urealyticum infection. Pediatr Infect Dis J 1994;13:287-93.
Cairns P, Craig S, Tubman R. Randomised controlled trial of low-dose erythromycin in preterm infants with feed intolerance [abstract]. Arch Dis Child 2002;86(suppl I):G24.
Jadcherla SR, Klee G, Berseth CL. Regulation of migrating motor complexes by motilin and pancreatic polypeptide in human infants. Pediatr Res 1997;42:365-9.
Tomomasa T, Kuroume T, Arai H, Wakabayashi K, Itoh Z. Erythromycin induces migrating motor complex in human gastrointestinal tract. Dig Dis Sci 1986;31:157-61.
Peeters T. Erythromycin and other macrolides as prokinetic agents. Gastroenterology 1993;105:1886-99.
Tack J, Janssens J, Vantrappen G, Peeters T, Annese V, Depoortere I, et al. Effect of erythromycin on gastric motility in controls and in diabetic gastroparesis. Gastroenterology 1992;103:72-9.
Tomomasa T, Tabata M, Nako Y. The effect of oral erythromycin on gastric emptying in neonates with gastric retention [abstract]. Gastroenterology 1997;112(suppl):A839.
