Probióticos
Agosto 2007
PROBIÓTICOS PARA PREVENCION DE NEC EN PREMATUROS CON MUY BAJO PESO DE
NACIMIENTO: UNA REVISION SISTEMATICA DE ESTUDIOS
CONTROLADOS Y RANDOMIZADOS
Girish
Deshpande (a), Shripada Rao (b), Sanjay Patole (c).
Department of Neonatal Paediatrics, King Edward Memorial
Hospital for Women, Subiaco, WA, Australia (a,b y c)
Princess Margaret Hospital for Children Subiaco, WA,
Australia (a y b)
University of Western Australia, Subiaco, Perth, WA
6008, Australia (c)
Lancet 2007; 369:1614-20
Traducido por Dra Paula Gajardo Ceriani, Unidad de
Neonatología Hospital Carlos Van Buren.
RESUMEN:
Introducción: Los resultados de estudios clínicos recientes sugieren que la suplementación con probióticos reduce el riesgo de enterocolitis necrotizante (NEC) en recién nacidos prematuros. El propósito de la presente revisión es evaluar la eficacia y la seguridad de cualquier forma de suplementación con probióticos (iniciados dentro de los primeros 10 días y con una duración mayor o igual a 7 días) en prevenir una NEC grado 2 o superior en recién nacidos prematuros menores de 33 semanas de gestación con peso de nacimiento menor a 1500 grs.
Métodos: Se siguió la estrategia de búsqueda estándar del Cochrane Neonatal Review Group. Se buscó en los bancos de datos del Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline, Embase y CINALH y de los meetings de la Sociedad Académica Pediátrica y de las conferencias de Gastroenterología Pediátrica (a partir de 1980) en Noviembre de 2006.
Resultados: Siete de los doce estudios controlados y randomizados (n=1393) fueron elegibles para la inclusión del análisis. El meta-análisis usó un modelo de efecto fijo y estimó que el riesgo de presentar NEC grado 2 o superior en el grupo prebiótico era menor que en el grupo control (riesgo relativo 0.36, 95% IC 0.200.65). El riesgo de sepsis no difirió significativamente en ambos grupos (0.94, 0.741.20). el riesgo de muerte fue menor en el grupo probiótico (0.47, 0.300.73). El tiempo en lograr alimentación enteral completa fue significativamente menor en el grupo probiótico (2.74 días, 95% IC 4.98 a 0.51) que en el grupo control.
Conclusiones: Los
probióticos pueden reducir el riesgo de enterocolitis
necrotizante en prematuros menores de 33 semanas de
gestación. Sin embargo, la seguridad a corto y largo plazo de los probióticos debe ser evaluada en estudios clínicos mayores. Preguntas sin
respuesta aún incluyen la dosificación, la duración y el tipo de agente probiótico(especie,
cepa, combinado o solo, vivo o muerto) usado para la suplemetación.
INTRODUCCION
La enterocolitis necrotizante en la emergencia gastrointestinal más
frecuente en neonatos. Se asocia principalmente a prematurez
ya que los recién nacidos de término aportan con sólo el
Los probióticos son
suplementos de microorganismos vivos que colonizan el intestino produciendo
beneficios en el huésped (7). Probióticos tales como bifidobacterias y lactobacilos
producen cambios en la permeabilidad intestinal, incremento de la respuesta IgA secretora y aumento de las citoquinas
antiinflamatorias (7,8). Bifidobacterias
han demostrado además liberar menos endotoxinas que
bacterias gram negativas con lo que inducirían la
liberación de menor cantidad de mediadores inflamatorios tales como el factor
de necrosis tumoral α (TNFα) (9). Los estudios recientes de probióticos en prematuros se fundamentan en el rol que le
cabe a la colonización gastrointestinal por bacterias patógenas en la
generación de la NEC (8), a los resultados de la cohorte del estudio de Hoyos y
datos de modelos animales de la enfermedad (11,12). La base científica y la
simplicidad de la intervención junto con los resultados de los estudios
clínicos sugieren que la suplementación con probióticos
puede ayudar a prevenir la NEC.
Nuestro propósito
fue realizar una revisión sistemática de los estudios controlados y randomizados para evaluar la eficacia y seguridad de la
suplementación con probióticos en la prevención de
NEC en prematuros de muy bajo peso de nacimiento.
MÉTODOS
Procedimientos
Se siguieron las
guías de Cochrane Neonatal Review
Group, el Centre for Reviews and Dissemination
(13) y el QUORUM statement (14) para realizar este
estudio sistemático y meta análisis. Los bancos de datos del Cochrane Central Register of Controlled Trials
(CENTRAL, Cochrane Library,
tema 4, 2006), Medline (
Se buscó en PubMed por “randomised controlled trial” o “clinical
trial” usando los motores de búsqueda: “infant,
very low birth weight” o “infant, low
birth weight” o “infant, extremely
low birth weight” o “infant,
premature” o “infant, newborn” o “infant, small for gestational age” o “infant, premature, diseases” o “infant, newborn, diseases” y “lactobacillus”.
Esta búsqueda arrojó
32 resultados.
Luego se
reemplazó lactobacillus
por “probiotics”
lo que aportó 27 citaciones más. El reemplazo con “saccharomyces” dio como resultado ocho
citaciones. Finalmente, “bifidobacterum” aportó con 28 citaciones. Luego de
excluir las citaciones superpuestas, un total de 59 citaciones relevantes
fueron identificadas.
Todos los autores revisaron la literatura en forma
independiente, definieron las citaciones que reunían los criterios de inclusión
y evaluaron la calidad de los estudios (en base a randomización,
nivel del ciego de los investigadores, seguimiento). GD y SR extrajeron los
datos en forma independiente. Las inconsistencias fueron resueltas a través de
una discusión entre los autores.
Análisis estadístico
El meta análisis fue realizado por Review Manager (versión 4.2.8, Oxford, Inglaterra: Cochrane Collaboration, 2003). El
riesgo relativo (RR) y el IC 95% fue calculado. La heterogenicidad
fue estimada por I2 estatistic. Se usó un modelo de
efecto fijo. Los resultados fueron chequeados además usando un modelo de efecto
al azar.
Los resultados de interés fueron eficacia de la
suplementación con probióticos en la prevención de
una NEC grado 2 o superior y la seguridad en términos de sepsis con cultivo
positivo (incluídas las causadas por los
microorganismos de la suplementación) y cualquier otro evento adverso informado
por los investigadores. Los resultados secundarios fueron tiempo en alcanzar la
alimentación enteral completa (120-150 ml/kg/día o aquella predefinida
por los investigadores) y duración de los días de hospitalización.
RESULTADOS
De los 59
estudios potencialmente relevantes, sólo 12 fueron estudios controlados, randomizados y realizados en prematuros empleando suplementación con probióticos (20-31). Finalmente, siete estudios fueron
incluidos en el análisis luego de extraer los datos de las publicaciones
(20-26) y obteniendo datos adicionales de los investigadores (20,22,24-26). Tres estudios se excluyeron por la ausencia de
datos relevantes a la presente investigación incluso luego de contactar a los
investigadores (27,29,30). Dos fueron excluidos por la
ausencia de datos relevantes y falta de respuesta de los investigadores
(28,31). Los detalles del proceso de selección se aprecian en la figura 1.
Las
características de los 7 estudios incluidos en el análisis (n=1393) se resumen
en la tabla 1, los datos de la alimentación enteral
en la tabla 2, las características de los estudios excluidos en la tabla 3 y la
calidad de los estudios incluidos en la tabla 4 (33). Todos los estudios
incluidos en el meta análisis tienen una calidad en el store de Jadad de tres o más.
Los siete
estudios seleccionados aportaron los datos de NEC en el grupo probiótico y en el grupo placebo (figura 2). Una mayor
proporción de neonatos en el grupo control desarrollaron una NEC (38 de 690,
6%) comparados con el grupo probiótico (15 de 703,
2%). El meta análisis usando un modelo fijo estimó un riesgo reducido de NEC en
el grupo probiótico. No se notó heterogenicidad
significativa entre los estudios (I2=0%, p=0.46). Individualmente, sólo Costalos et al.y Bin Nun et al reportaron un
riesgo más alto en el grupo control. El número necesario de tratamiento con probióticos para prevenir un caso de NEC es de 25 (95% IC
17-50).
El meta análisis
de los datos disponibles de seis estudios (20-24,26) (n=1355) estimó que no hay
diferencia significativa en el riesgo de sepsis con cultivo positivo entre
ambos grupos (figura 3). No hubo heterogenicidad
significativa entre los estudios (I2=13.8%, p=0.33).
Los datos de
cinco estudios (20,22,24-26) (n=1268) mostraron un
riesgo reducido de muerte de todas las causas en el grupo probiótico
comparado con el grupo control (figura
4). No hubo heterogenicidad significativa (I2=0%,
p=0.68). Sólo Lin et al reportaron un riesgo más alto
por todas las causas en el grupo control en comparación con el grupo probiótico. El número necesario de tratamiento para
prevenir una muerte por todas las causas es de 20 (95% IC 12-50). Los datos de
cuatro estudios (n=901) mostraron ausencia de diferencia significativa de
mortalidad debida a NEC en el grupo probiótico
comparado con el grupo control (RR 0.14, 95% IC 0.02-1.15). No se observó heterogenicidad significativa entre los estudios (I2=0%,
p=0.79).
El meta análisis
de los datos disponibles (22,24,26) (n=312) de tres estudios mostraron una significativa
reducción en el tiempo necesario para alcanzar alimentación enteral
completa en el grupo probiótico comparado con el
grupo control (figura 5).
DISCUSIÓN
Nuestros
resultados muestran una reducción significativa en el riesgo de NEC y en la
mortalidad general luego de la suplementación con probióticos
en prematuros con muy bajo peso de nacimiento comparado con los controles. El
riesgo de muerte debido a NEC no difiere entre los grupos. Los números son muy
pequeños para estudiar este efecto estratificando de acuerdo a la gravedad de
la enfermedad. En vista de los efectos benéficos de los probióticos
en la madurez y función intestinal, la severidad de la enfermedad (y el
subsiguiente riesgo de muerte) podría ser reducida por
este suplemento.
Debe tenerse
cautela en la interpretación de estos resultados pues deben considerarse las
variaciones demográficas de los pacientes, el momento de inicio, el tipo, dosis
y duración de la terapia con probióticos. El tipo
óptimo de probiótico así como la necesidad de una
terapia sola o combinada están en duda. Subespecies de lactobacilos
y bifidobacterias son los microorganismos probióticos más frecuentemente empleados en los estudios
revisados. Distintos tipos de microorganismos tienen colonizaciones variables
en diferentes poblaciones. La proporción de colonización de lactobacilos
en prematuros varían entre un
Se espera además
que los resultados de la suplementación con probióticos
varíen de unidad a unidad pues hay diferencias en las prácticas de alimentación
(precoz vs retrasada, mínima vs
nutricional, leche materna vs fórmula) y en el uso de
antibióticos en episodios de sospecha de sepsis o de sepsis comprobada que
afectarán la colonización del intestino en prematuros (35-41). Datos
específicos del uso de antibióticos durante los estudios sólo fueron reportados
por Manzoni et al y por Mohan
et al, quienes además fueron los únicos investigadores que reportaron la
colonización del intestino por bacterias patógenas en recién nacidos tratados
con y sin antibióticos. Ellos notaron que no existió diferencia significativa
entre los grupos control y probiótico en relación al
número de recién nacidos colonizados con bacterias con resistencia antibiótica
independiente del tipo de antibiótico usado. Con estos datos limitados, es
difícil comentar los efectos de los antibióticos en la colonización del
intestino durante la suplementación con probióticos.
La flora intestinal de los recién nacidos prematuros difiere de la de los
recién nacidos de término sanos (35).
Neonatos de muy bajo peso de nacimiento usualmente adquieren su flora
microbiana del medio ambiente del intensivo neonatal más que de sus madres. El
modo del parto también es importante; el pattern de
la colonización intestinal difiere si el parto es vaginal o cesárea.
El establecimiento de una flora intestinal estable y funcionalmente activa está
considerablemente retrasado luego de un parto cesárea (37). La aparición de bifidobacterias en neonatos de muy bajo peso de nacimiento
está retrasada hasta la tercera semana de vida, incluso los que reciben leche
materna exclusiva. Las deposiciones de los recién nacidos alimentados al pecho
tienen una predominancia de bifidobacterias y lactobacilos que compiten con especies de bacteroides, clostridia y enterobacterias.
La seguridad de
los suplementos de probióticos es un tema importante
en los prematuros. Sepsis causadas por organismos del suplemento probiótico no fueron reportadas en ninguno de los estudios
incluidos en este análisis. Sin embargo, es necesario tener precaución antes de
adoptar los probióticos como profilaxis en pacientes inmunocomprometidos tales como los pacientes prematuros
puesto que se han reportado sepsis por lactobacilos
en recién nacidos en publicaciones previas (42,43). Costalos
et al usaron el hongo Saccharomyces boulardii como agente probiótico.
El suplemento fue bien tolerado y dio como resultado una reducción en el número
de E coli y
enterococos y un aumento en el número de bifidobacterias y estafilococos en la flora fecal. La
seguridad de esta modalidad debe ser estudiada en estudios más grandes pues se
ha reportado un episodio de funguemia en un recién
nacido que estaba siendo tratado con este agente (44).
Todos los
estudios incluidos en este meta análisis emplearon agentes probioticos
vivos. Investigadores han sugerido que el uso de agentes muertos por calor más
que agentes vivos puede ser una forma para controlar
la carga microbiana durante la suplementación con probióticos
(45). La seguridad a largo plazo de los probióticos
en términos de alteraciones de la respuesta inmune del huésped también debe ser
estudiada. Existe alguna evidencia de que pueden jugar un rol en la prevención
del eczema atópico en la lactancia y hasta los 4 años
de edad (46).
Los efectos
benéficos de los probióticos en la madurez y en la
función gastrointestinal incluyen el mejorar la tolerancia enteral
mientras que reduce el riesgo de NEC en prematuros. Sólo tres de los siete
estudios incluidos en este análisis aportaron datos suficientes para evaluar el
tiempo necesario en alcanzar la alimentación enteral
completa (22,24,26). Los neonatos en el grupo de
suplementación con probióticos alcanzan más rápido la
alimentación enteral completa que el grupo control y
esta diferencia es significativa. Estudios más grandes con regímenes de
alimentación comparables son necesarios para evaluar este efecto potencialmente
benéfico, sobretodo considerando que la intolerancia a la alimentación y la subsecuente deprivación nutricional juegan un rol en la restricción
del crecimiento postnatal en neonatos con muy bajo peso de nacimiento.
Es importante
considerar la posibilidad de sesgo de las publicaciones al momento de
interpretar los resultados. Sin embargo, la reducción en la incidencia de NEC
definitiva no sugiere esta posibilidad.
En resumen,
nuestros resultados muestran que la suplementación con probióticos
puede reducir el riesgo de NEC en neonatos prematuros. Los resultados son consistentes a pesar de
las diferencias en dosis, tiempo y tipo de organismo usado lo cual sugiere que
puede haber diferencias en la elección de un régimen efectivo de probióticos en el diseño de nuevos estudios. Si un estudio
bien diseñado y grande confirma nuestros resultados, se tendrá suficiente
evidencia para emplear los probióticos en forma
rutinaria en prematuros. Sin embargo, como la prematurez
es el factor de riesgo aislado y no previsible más importante, la
administración de probióticos en forma aislada no
será la panacea en la prevención de esta enfermedad en prematuros.
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