Hierro en neonatos

Julio 2007

Evaluación de depósitos de hierro del neonato al nacer :  revisión de la literatura y estándares para concentraciones de ferritina,

Ashajyothi M. Siddappa ^a Raghavendra Rao ^b Jeffrey D. Long ^c John A. Widness ^d Michael K. Georgieff ^b

^a Division of Neonatology, Hennepin County Medical Center, and Department of Pediatrics, University of Minnesota School of Medicine,

^b Division of Neonatology, Department of Pediatrics, University of Minnesota School of Medicine

^c Department of Educational Psychology, College of Education and Human Development, University of Minnesota, Minneapolis, Minn.

^d Division of Neonatology, Department of Pediatrics, University of Iowa School of Medicine, Iowa City, Iowa, USA

Neonatology 2007; 92:73–82

Traducción libre   Dr Gerardo Flores Henríquez          Pediatra Neonatólogo   Puerto Montt  Chile

Antecedentes

El hierro es un micronutriente esencial que desempeña un rol significativo en las funciones celulares críticas en todos los sistemas y órganos en todas las especies. El hierro es particularmente vital para el crecimiento y función cerebral precoz en seres humanos puesto que apoya el metabolismo energético neuronal y glial, la síntesis de neurotransmisores y la mielinización [1-5 ]. La necesidad de establecer curvas estándares para concentraciones de ferritina sérica en cordón a través del tercer trimestre de embarazo se basa en el riesgo de desarrollar deficiencia de hierro cerebral dado que los pooles de depósitos de hierro se agotan en ciertas condiciones gestacionales [6-8]. La deficiencia de hierro durante los períodos fetal ó postnatal puede alterar la estructura cerebral, la neuroquímica y el funcionamiento cognoscitivo y conduce a compromiso cognoscitivo y motor a largo plazo que no puede ser corregido por suplementación de hierro [9-11]. Los neonatos en el cuartil más bajo de concentraciones de ferritina en cordón (< 76 ug/l) tienen función mental y psicomotora deteriorada a la edad escolar [12]. Los niños deficientes en hierro de madres diabéticas (IDM) con concentraciones neonatales baja de ferritina (< 35 ug/l) tienen proceso de memoria de reconocimiento auditivo deteriorado al nacer comparado con los IDM hierro suficiente (ferritina > 35 ug/l) [13]. Los prematuros con concentraciones bajas de ferritina sérica (< 75 ug/l) a las 37 semanas postconcepción tienen reflejos neurológicos anormales [14].

La medición directa de hierro cerebral en recién nacidos no es actualmente factible. Las estimaciones de hierro corporal total y depósitos de hierro se basan en mediciones de marcadores séricos, tales como hemoglobina (Hgb) y concentraciones de ferritina [15 ]. La medición de depósitos de hierro fetal y neonatal como aproximación para deficiencia de hierro tisular no hem se basa en el principio que hay una pérdida jerárquica de hierro tisular después de que se agoten los depósitos de hierro [1,6]. Bajo condiciones de balance negativo de hierro, el hierro del glóbulo rojo (RBC) es preservado a expensas del hierro cerebral, que, a su vez,  es preservado a expensas del hierro del corazón y del músculo esquelético [1,6 ].

Un amplio espectro de mediciones son usados para diagnosticar deficiencia de hierro. Hgb, volumen corpuscular promedio y amplitud de la distribución de los glóbulos son marcadores tardíos de la deficiencia de hierro y pueden no reflejar el status de hierro tisular en recién nacidos. La zinc protopofirina (ZnPP) y el cuociente ZnPP / hem (ZnPP/H) están elevados durante la eritropoyesis hierro-deficiente, pero en neonatos no está claro si los cuocientes elevados ZnPP/H reflejan tasas mejoradas de eritropoyesis durante crecimiento rápido o deficiencia verdadera de hierro corporal total. [16]. Por otra parte, el cuociente ZnPP/H es afectado por corioamnionitis materna [17]. El receptor de transferrina sérica (sTfR) elevado y el cuociente sTfR a registro de ferritina reflejan deficiencia de hierro tisular y son vistos en neonatos con deficiencia de hierro materno y tabaquismo materno. Los datos sobre sTfR son relativamente limitados en recién nacidos de término y pretérmino y se requieren estudios adicionales para establecer estándares normales para recién nacidos [15].

La concentración de ferritina sérica ha sido usada como medición estándar de los depósitos de hierro en lactantes, niños y adultos [18-21].  Las relaciones entre concentraciones de ferritina y depósito de hierro corporal total en estas poblaciones están bien establecidas. En adultos, 1 ug/l de ferritina sérica es equivalente a 8-10 mg de depósito de hierro [22].  En recién nacidos, la relación de ferritina sérica a concentración de hierro no-hem en hígado es más cercana a 1 : 2.7 [23]. A pesar de la amplia disponibilidad de ferritina sérica como test de screening, los datos normativos al nacer, como función de edades gestacionales específicas desde 23 a 41 semanas, son limitados.

Ferritina: Biología y significado clínico

La forma principal de depósito de hierro es ferritina.  La ferritina tisular existe como polímero de 24 unidades que consiste de dos subunidades,  la subunidad acídica más pesada (H) y la subunidad alcalina más liviana (L) . El análisis estándar de ferritina sérica detecta solamente la ferritina rica en L, que es una fracción pequeña de la ferritina corporal total [24].

Las concentraciones bajas de ferritina sérica son vistas solamente en deficiencia de hierro. Las concentraciones elevadas de ferritina en el recién nacido pueden ser una consecuencia de hemocromatosis neonatal,  administración excesiva de hierro ó transfusiones de glóbulos rojos. Las concentraciones de ferritina sérica están tambien elevadas durante períodos de infección, inflamación y neoplasia. Bajo estas condiciones, la ferritina sérica se comporta como reactante de fase aguda que puede enmascarar el diagnóstico de deficiencia de hierro [25]. 

Requerimientos maternos de hierro y dotación fetal 

Los requerimientos de hierro en mujeres son significativamente más altos en el embarazo que en la no embarazada. El requerimiento total de hierro de un embarazo de término es aproximadamente 1.000 mg [26]. Los requerimientos de hierro para una embarazada aumentan significativamente en el segundo y tercer trimestres, con la expansión del volumen sanguíneo materno y de la masa fetal de glóbulos rojos [26] . El feto acumula hierro a una tasa de 1.35 mg/kg de peso fetal en el tercer trimestre, manteniendo un contenido promedio de hierro de 75 mg/kilogramos de peso corporal durante el último trimestre [27, 28]. A término, 70 - 80% del hierro fetal está presente en glóbulos rojos como Hgb, 10% en tejidos como mioglobina y citocromos y el 10 - 15% restante depositado en tejidos reticuloendotelial y parénquima como ferritina y hemosiderina [27].

La placenta sirve como el conducto regulable para el transporte de hierro materno-fetal. La cantidad de hierro que pasa a través de la placenta aumenta con la gestación. El hierro es transferido contra una gradiente de concentración de la placenta al feto, especialmente durante las etapas más tardías del embarazo. La placenta puede también servir como órgano de depósito para el hierro durante el embarazo.

Factores que determinan la concentración de ferritina neonatal

Los factores que influencian la concentración de ferritina neonatal al nacer incluyen duración de la gestación, sexo fetal, status de hierro materno y condiciones que alteran el intercambio de hierro materno - fetal. La influencia de la edad gestacional ha sido reportada en un gran número de estudios, muchos de los cuales contienen pequeños números de pacientes o grupos de edad gestacional relativamente grandes (ej; término versus pre-término). En uno de los estudios más grandes, los neonatos de término normales tenían concentraciones séricas de cordón entre 100 y 260 ug/l [29]. Recien nacidos de sexo femenino a término ó cercanas a término tienen concentraciones de ferritina sérica de cordón más altas que los niños masculinos, potencialmente debido a diferencias en hormonas del sexo, volumen sanguíneo y utilización del hierro [12] . Cuando se combinan niños a término y pre-término, las diferencias de sexo en niveles de ferritina sérica de cordón no son tan prominentes [30].

La influencia de la edad gestacional en la concentración de ferritina en sangre de cordón ha sido evaluada principalmente con estudios que comparaban niños pretérmino con niños de término. Los prematuros tienen concentraciones de ferritina sérica de cordón más bajas que los niños de término [19, 30-32]. Los niveles de ferritina más bajos en prematuros son acompañados por hierro sérico y capacidad de unión total de hierro más bajos y por recuentos de reticulocitos más altos y niveles de sTfR de cordón más altos, implicando la utilización de hierro aumentada para eritropoyesis fetal [32].

Pocos estudios proporcionan datos de concentración de ferritina para edades gestacionales específicas. Siimes y Siimes [29] demostraron una mediana de nivel de ferritina de 45 ug/l a las 14-16 semanas de gestación y 200 ug/l a las 39 semanas de gestación. Los fetos a los que se les tomó muestra percutánea de sangre umbilical,  pero que no estaban afectados por ninguna condición maternofetal patológica, tenían ferritin plasmática promedio aumentada desde 17.7 ug/l a las 18-20 semanas de gestación a 56.8 ug/l a las 32-35 semanas de gestación [33]. Una tendencia similar en niños prematuros adecuados para edad gestacional con pesos de nacimiento de 600 a 2.000 g ha sido observada [34].  Jansson y cols. [31] mostraron que la concentración de ferritina sérica medida en prematuros a las 24- 48 h de edad era significativamente más baja en niños menores de 34 semanas de gestación (rango 26-270 ug/l), comparado con niños mayores de 34 semanas de gestación (rango 20-600 ug/l).

La influencia del status materno de hierro en la concentración de ferritina sérica ha sido evaluada en madres hierro-suficientes y hierro-deficientes. En los embarazos caracterizados por suficiencia de hierro materno, una relación entre status materno de hierro y concentraciones de ferritina sérica de cordón ha sido difícil de demostrar [19, 29, 30, 35, 36 ]. Todos los índices de hierro son más altos en sangre de cordón que en la madre [36],  enfatizándose que los depósitos de hierro fetal son independientes del status de hierro materno [30]. Estos estudios demuestran que el hierro es acretado por el feto en contra de un gradiente de concentración y que el transporte transplacentario de hierro aumenta en respuesta al feto creciendo rápidamente a fines del tercer trimestre.

Treinta por ciento de las mujeres embarazadas tienen concentraciones de ferritina sérico baja al final del embarazo, a pesar de la terapia profiláctica con hierro [37]. Los estudios del metabolismo materno - fetal de hierro en embarazos complicados por deficiencia de hierro pueden ser divididos en aquellos en los que la madre es francamente anémica [ 38 - 40 ] y aquellos en los cuales ella tiene solamente concentraciones bajas de ferritina [ 37, 41-44 ]. Los niños de término de madres francamente anémicas tienen ferritina sérica de cordón , hierro y saturación de transferrina bajos al nacer [38, 40 ].  Madres anémicas (promedio de Hgb : 87.2 g/l) con niveles de eritropoyetina aumentados tienen niños con concentraciones de ferritina sérica de cordón bajas [39]. Además, la eritropoietina sérica de cordón al nacer se relaciona inversamente con la Hgb materna, sugiriendo un esfuerzo eritropoiético más activo secundario a hipoxemia en los fetos de madres anémicas.

Los niños de término nacidos de madres hierro-deficientes, no anémicas con concentraciones de ferritina sérica bajas tienen concentraciones de ferritina sérica de cordón más bajas comparados con niños nacidos de madres que tienen concentraciones normales de ferritina [ 37, 41-43 ].  Por ejemplo, la concentración de ferritina sérica de niños nacidos de madres con concentraciones de ferritina menores de 10 ug/l  es 98.5 ± 50.6 ug/l en comparación con un valor de 147.2 ± 66.0 ug/l visto en niños nacidos de madres con concentraciones normales de ferritina [42] .

Además de la deficiencia materna de hierro, la función placentaria deteriorada y la demanda fetal aumentada de hierro por sobre la capacidad placentaria de transporte son factores de riesgo significativos para la deficiencia de hierro fetal/neonatal. Las condiciones clínicas que dan lugar a estas anormalidades del metabolismo fetal de hierro incluyen hipertensión materna que da por resultado insuficiencia vascular placentaria e hipoxia fetal crónica con eritropoyesis fetal aumentada [8]. 

Los niños con restricción de crecimiento intrauterino (RCIU) están en riesgo para deficiencia de hierro principalmente debido a transporte deteriorado de hierro e hipoxia intrauterina crónica debido a pobre función placentaria.  RCIU es visto en embarazos complicados por hipertensión materna severa ó preeclampsia, debido a desórdenes genéticos o desnutrición materna severa. Las concentraciones de ferritina sérica están disminuídas y los niveles de transferrina están aumentados en niños con RCIU al nacer [8, 29, 34]. En un estudio post mortem, Georgieff y cols [45] mostraron a niños con RCIU secundario a síndrome de Potter que tenían concentraciones de hierro cerebral y hepático significativamente reducidas comparado con niños controles. 

La hipoxia fetal crónica aumenta los requerimientos fetales de hierro para eritropoyesis secundaria y es también característica de los embarazos complicados por diabetes mellitus materna [46] y tabaquismo materno [47]. En estas condiciones la entrega de hierro a los órganos fetales tales como hígado, corazón y cerebro está a menudo reducida para mantener el aporte de hierro a la masa expandida de glóbulos rojos [6, 7, 48, 49 ]. 

Los hijos de madres diabéticas nacidos de madres diabéticas insulino dependientes y no insulino dependientes están en riesgo para depósitos de hierro bajos [8, 46, 50].   65 % tienen concentraciones de ferritina menores de 60 ug/l, con un valor promedio de 26 ug/l [8]. La hiperglicemia e hiperinsulinemia fetales durante las gestaciones complicadas por diabetes mellitus materna aumentan la tasa metabólica y el consumo de oxígeno fetal y dan lugar a hipoxemia fetal [ 51, 52 ]. Los índices anormales de hierro en IDM son debidos a la utilización fetal aumentada de hierro para la eritropoyesis [46, 50].  El grado de anormalidad del hierro al nacimiento se correlaciona con eritropoietina fetal  y concentraciones de hemoglobina glicosilada fetal elevadas [46].  El contenido de hierro de RBC aumenta proporcionalmente con la disminución en la concentración de ferritina sérica. Las concentraciones más bajas de ferritina en IDM podría tambien haber sido secundarias a disfunción placentaria que impide transferencia adecuada de hierro materno al feto [54].

El tabaquismo materno es otro factor de riesgo para la deficiencia fetal y neonatal de hierro. Los niños de término sanos nacidos de madres hierro-suficientes que fumaron durante el embarazo tienen eritropoietina fetal , Hgb de cordón, concentraciones de sTfR elevadas y concentraciones de ferritina de cordón disminuídas consistentes con hipoxemia intrauterina [47, 54, 55 ]. La hipoxemia fetal era inducida probablemente por los niveles elevados de carboxihemoglobina, flujo sanguíneo uteroplacentario disminuído y vasoconstricción placentaria aumentada causados por la nicotina y catecolaminas [55]. Los valores de hematocrito de cordón aumentados se correlacionan positivamente con los niveles maternos de tiocianato [54]. Hay una relación inversa significativa entre ferritina sérica de cordón y el hematocrito, sugiriendo que los depósitos de hierro son movilizados para síntesis de Hgb [54].  

Depósitos de hierro en niños de término y prematuros al nacer :  Generación de estándares desde la literatura y base de datos actual.

Aunque la literatura neonatal es robusta en estudios de ferritina, la mayoría sufre de tamaños de muestra pequeños y de una falta de  de concentraciones de ferritina reportadas a edades gestacionales específicas. La generación de los valores normales para la concentración de ferritina sérica en sangre de cordón umbilical basada en un número más grande de sujetos evaluados a edades gestacionales específicas ayudaría a identificar niños en riesgo para deficiencia de hierro perinatal. El objetivo primario del estudio era determinar el promedio y los límites de confianza percentiles 5 y 95 de la relación de ferritina a edad gestacional entre 23 y 41 semanas. El objetivo secundario era evaluar concentraciones de ferritina sérica neonatal en niños en riesgo para deficiencia de hierro fetal y neonatal. 

Análisis basados en datos de la literatura

Los autores evaluaron 35 papers [12, 14, 19, 20, 23, 29 42, 44, 47, 50, 54, 56 67 ] describiendo concentraciones neonatales de ferritina en recién nacidos identificados a través del motor de búsqueda PubMed . Los artículos eran incluídos para generar la curva estándar gestación - específica solamente si: 1) las concentraciones de ferritina de niños individuales estaban disponibles 2) las edades gestacional de los pacientes estaban especificadas en el plazo de 2 semanas y 3) los datos provenían de niños sin riesgo para metabolismo anormal del hierro fetal/neonatal (ej; deficiencia materna de hierro, diabetes mellitus, RCIU, tabaquismo y condiciones inflamatorias).

Las concentraciones individuales de ferritina sérica de los pacientes y sus edades gestacionales respectivas fueron analizadas para determinar los límites de confianza percentiles 5 y 95 de la relación de ferritina a edad gestacional. Los artículos adicionales que proporcionaron la concentración de ferritina sérica de cordón en pacientes individuales agrupada por nacimiento de término ó pre-término (pero no edad gestacional específica) fueron incluídos solamente para analizar los percentiles 5, 25, 50, 75 y 95 para niños de término (edad gestacional estimada ³ 37 semanas) versus pre-término (edad gestacional estimada < 37 semanas). Los datos de estos artículos no fueron utilizados para análisis de regresión específico de gestación.

Análisis basado en 2 bases de datos contemporáneas

En la base de datos contemporánea, las concentraciones de ferritina sérica de cordón al nacer a edades gestacionales específicas fueron obtenidas de niños nacidos entre las 23 y 41 semanas de gestación enrolados en estudios en curso en la universidad de Minnesota y la universidad de Iowa [16]. Los comités de revisión institucionales en ambas instituciones aprobaron el estudio, y se obtuvo consentimiento informado de las madres. Dos grupos de niños fueron enrolados. El grupo de control de bajo riesgo consistió de niños nacidos de madres cuyos embarazos eran no complicados por condiciones que se sabe alteran el status de hierro fetal/neonatal, incluyendo anemia, diabetes  mellitus, RCIU y tabaquismo. 

El segundo grupo consistió de niños con uno de tres factores de riesgo gestacional para status de hierro alterado fetal/neonatal: diabetes mellitus materna, RCIU y tabaquismo materno [8,46,47]. Los niños con más de un factor de riesgo fueron excluídos del análisis. Los niños con valores de ferritina sérica de cordón mayor de 370 ug/l fueron excluídos porque tales valores fueron encontrados raramente en el análisis de la literatura y probablemente reflejaban niños con estados inflamatorios documentados ó no documentados ó sobrecargados de hierro. Los niños con anomalías cromosómicas, sindromes congénitos ó infecciones fueron también excluídos de ambos grupos.

Métodos analíticos

La ferritina sérica fue medida por inmunoemsayo quimioluminescente (Beckman Access Immunoassay System; Beckman-Coulter Inc.; Brea, Calif., USA) en la universidad de Minnesota y por radioinmunoanálisis en la universidad de Iowa.  La variabilidad interensayo fue 5.2 y 6.9% para las concentraciones de ferritina probadas en las dos instituciones, respectivamente. Los estudios incluídos de la revisión de la literatura habían utilizado técnicas de análisis diferente también. Puesto que los distintos métodos de análisis se correlacionan bien y las diferencias inter-laboratorios son similares a la variabilidad dentro de un laboratorio [ 22, 68 ], no se hizo ningún intento para controlar para la metodología. 

Manejo de datos y análisis estadístico

El análisis de regresión linear fue utilizado para evaluar la relación entre edad gestacional y la concentración de ferritina sérica en el resto de los niños de la base de datos histórica y en niños controles de bajo riesgo del enrolamiento actual. La intención a priori era combinar las bases de daros si no había diferencia estadística entre las dos. Se calculó el intervalo de confianza del 95% de la pendiente y de la intercepción para cada curva. Dado el número relativamente bajo de pacientes en la edad gestacional menor de 30 semanas, la trayectoria relativamente baja de la pendiente para ferritina a través de la edad gestacional y la tendencia pronunciada para que la literatura histórica agrupe a los pacientes en niños de término y pre-término, los autores calcularon los percentiles 5, 25, 50, 75 y 95 para niños controles de término y pre-término , en vez de percentiles de gestación específica.

En relación al segundo objetivo de los autores, se usó regresión lineal para comparar la relación entre la concentración de ferritina y la edad gestacional en cada uno de los tres grupos de riesgo. Las pendientes y las intercepciones de las líneas de regresión para los tres grupos de alto riesgo fueron comparadas con el grupo de control de bajo riesgo. La fracción de la variación r², compartida entre X y Y, fue analizada para todos los modelos de regresión. La significancia estadística fue fijada en un valor de p < 0.05.

Resultados

Los autores incluyeron a 626 neonatos de alto y bajo riesgo desde 23 a 41 semanas de gestación de las bases de daros histórica y contemporánea. Después de la exclusión de 23 y 24 niños que reunían uno de los criterios de exclusión en la cohorte histórica y la cohorte contemporánea, respectivamente, los autores incluyeron 298 niños de la literatura y 281 niños de la base de datos actual para el análisis final. Los niños excluídos incluyeron 8 niños de término con altas concentraciones de ferritina sérica (> 370 ug/l) en la base de datos actual y 4 niños de término y 3 de pre-término en la base de datos histórica.  Los datos de la literatura consistieron en un estudio único de 86 niños de término y pre-término donde las concentraciones de ferritina sérica de cordón específicas por gestación fueron documentadas [29] y 212 niños desde cinco estudios adicionales que proporcionaron la concentración específica de ferritina sérica de cordón para pacientes individuales que eran clasificables sea como niños de término ó de pretérmino [19, 20, 31, 34, 42]. La base de datos contemporánea proporcionó concentraciones de ferritina sérica de cordón específicas por edad gestacional para 159 niños control de bajo riesgo entre 23 y 41 semanas, así como tambien 122 niños de alto riesgo comprendidos de 70 IDM, 33 RCIU y 19 niños nacidos de madres que fumaron durante el embarazo. 

Las líneas de regresión generadas de la base de datos histórica y los niños controles de bajo riesgo de la base de datos contemporánea no eran estadísticamente diferentes y así, las bases de datos fueron dejadas de lado para generar una curva estándar única (fig. 1). La línea de predicción y los intervalos de confianza del 95% para el promedio demostraron que las concentraciones de ferritina sérica de cordón aumentaban con el avance de edad gestacional que avanza envejecen (p < 0. 001) desde un promedio de 63 ug/l a las 23 semanas de gestación hasta 171 ug/l a las 41 semanas. La 95 banda de confianza era más ancha para niños de edad gestacional más baja en comparación con los niños de término reflejando los menos pacientes en estas edades gestacionales.

Fig. 1. Ferritin concentrations as a function of gestational age in infants from the combined control data sets. The regression line and its 5th and 95th percentile confidence limits for the mean regression are shown (n = 245, r = 0.30, r 2 = 0.09, Y = 6.01X – 74.56; p < 0.001).

Los percentiles 5, 25, 50, 75 y 95 calculados para niños de control de término y pretérmino se muestran en la tabla 1.

Table 1. Cord serum ferritin concentration percentiles for lowrisk term and pre-term infants

Las concentraciones de ferritina eran más bajas para los niños de pretérmino comparados con los niños de término, aunque ambos grupos tenían valores similares de percentil 5 : < 40 ug/l en niños de término y < 35 ug/l en niños de pre-término. Interesantemente, 35 ug/l era la concentración predicha para ser el nivel al cual los depósitos de hierro del hígado son lo bastante bajos como para comprometer el contenido de hierro del cerebro y bajo el cual los recién nacidos demuestran anormalidades en el proceso de memoria de reconocimiento [13].

Los tres grupos de riesgo fueron comparados con el grupo de control usando variables cifradas simuladas para las diferencias de la intercepción y diferencias de la pendiente usando la práctica estándar [69]. Las pendientes de cada uno de los 3 grupos de riesgo alto no eran diferentes del control [ D R² = 0.003,  D F (3, 359) = 0.422, p = 0.738 ] y fueron calculadas de la ecuación. En contraste, se encontraron diferencias significativas para los valores de intercepción [ DR ² = 0.092, D F (3, 362) = 13.33, p < 0.001]. El grupo de hijos de madres diabéticas ó IDM (fig. 2) tenía una intercepción más baja que el control [- 63.5 (10.44), p < 0.001]. 

Fig. 2. The regression lines for infants of mothers who smoke (n = 19, r = 0.44, r 2 = 0.13, Y = 8.26X – 194.02; p = NS), infants of diabetic mothers (IDM, n = 70, r = 0.22, r 2 = 0.05, Y = 5.65X – 124.00; p = NS), and infants with IUGR (n = 33, r = 0.42, r 2 = 0.18, Y = 9.43X – 195.67; p < 0.01) in comparison with the combined control group.

Discusión

Hasta la fecha, la mayoría de los estudios había mostrado la relación entre el ststus de hierro materno y fetal y la comparación del status de hierro entre neonatos de término y pre-término. En bases de datos combinadas de bases de datos de la literatura con datos a partir de dos estudios contemporáneos, los autores han podido generar una curva estándar para las concentraciones de ferritina en recién nacidos desde 23 a 41 semanas y definir los percentiles 5, 25, 50, 75 y 95 de las concentraciones de ferritina para niños de pre-término y término. Estas curvas pueden ser usadas para identificar cuales niños están en riesgo de neurodesarrollo por deficiencia o sobrecarga de hierro durante la gestación. 

Los datos del estudio transversal pueden también ser de uso para guiar la terapia con hierro  postnatal en niños de término y pre-término. Por ejemplo, niños de término IDM, RCIU e hijos de madres que fumaron durante el embarazo y nacían con bajos depósitos de hierro neonatal tienen concentraciones de ferritina significativamente más bajas entre los 6 y 9 meses de edad [70, 71] y así entra a su segundo año postnatal con un riesgo más alto de llegar a ser hierro deficiente [70].

La AAP recomienda actualmente hacer screening a los niños de término para anemia por deficiencia de hierro entre los 9 y 12 meses de edad y a los niños de alto riesgo incluyendo niños pretérmino y bajo peso de nacimiento a un punto de tiempo no especificado antes de los 9 meses. No hay recomendaciones para IDM o niños de madres que fumaron durante el  embarazo sea para screening ó para terapia precoz con hierro [72]. Los niños de término de alto riesgo podrían ser identificados más específicamente usando como punto de corte el percentil 5 del estudio actual y podrían potencialmente ser escreeneados más precozmente.

Los prematuros tienen un status de hierro altamente variable al momento del alta hospitalaria [73]. Los factores que predisponen a los prematuros a un balance de hierro neto negativo a las 37 semanas de edad post-concepcional incluyen una dotación fetal baja, flebotomías excesivas, inicio tardío de suplementación con hierro, bajos niveles de suplementación con hierro, terapia con eritropoyetina recombinante humana y crecimiento postnatal rápido.  No es inusual que los prematuros sean dados de alta con concentraciones de Hgb tan bajas como 75 g/l. Si se acompaña de concentraciones de ferritina bajas para edad post-concepcional según lo definido por los estándares del presente estudio, ésto representaría una reducción significativa en el hierro corporal total [27]. El balance neutral de hierro es más probable en prematuros con edades gestacionales más viejas al nacer, inicio precoz de terapia enteral con hierro, suplementación adecuada con hierro y crecimiento postnatal relativamente lento.

Finalmente, en algunos prematuros se han documentado concentraciones muy altas de ferritina, indicativas de sobrecarga del hierro [74,75 ].

Los factores que pueden predisponer a prematuros a sobrecarga de hierro incluyen transfusiones múltiples de glóbulos rojos, inicio precoz de terapia intravenosa de hierro y potencialmente, terapia enteral extremadamente agresiva con hierro. El status de hierro corporal total del prematuro dado de alta puede variar por un factor de dos, variando de 65 a 140 mg (tabla 2).

Tabla 2.- Total body iron content of preterm infants*

Los requerimientos de hierro enteral del prematuro dado de alta durante el primer año pueden ser estimados desde las concentraciones de Hgb y de ferritina al alta. Un prematuro dado de alta a aproximadamente las 37 semanas de edad postconcepcional con un peso de 2 kg, que se espera alcance un peso de 10 kg a los 12 meses de edad corregida requeriría 3.5 mg de hierro elemental diariamente si la dotación de hierro del niño es adecuada al alta (ferritina sérica ³ 116 u g/l) pero requeriría 4.3 mg diariamente si los de hierro son bajos (ferritina sérica < 35 ug/l).  Esto sugiere que la recomendación actual de la Academia Americana de Pediatría de suplementar 2 mg/kg/día de hierro elemental a todos los prematuros alimentados al pecho exclusivamente durante el primer año de vida [72], puede ser inadecuada para el prematuro deficiente en hierro. Se requieren estudios futuros para determinar el probable impacto a largo plazo de tal suplementación.  

En los prematuros con bajos depósitos de hierro puede ser prudente monitorear estrechamente el status de hierro  para observar el desarrollo de deficiencia de hierro postnatal mientras está en el hospital. Actualmente no hay recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría o de ninguna otra organización sobre monitorización de status de hierro, así como para ajustar la dosis de suplementación de hierro en respuesta a la monitorización en prematuros. Dependiendo del número de transfusiones de glóbulos rojos, la concentración de ferritina sérica varía ampliamente en estos niños.  Como con otros grupos de edad, la ferritina baja se ve solamente en condiciones de deficiencia de hierro durante el período perinatal.

Por lo tanto, los niños identificados con bajas concentraciones de ferritina para su edad post-concepcional basado en los datos del presente estudio pueden beneficiarse ya sea del inicio precoz de suplementación de hierro (ej;  a partir de 2 semanas en vez de 1 mes como se recomienda actualmente) ó de una dosis más alta (ej; 4 mg/kg/día en vez de 2 mg/kg/día). 

Por otra parte, puede ser prudente mantener la suplementación de hierro o reducir la dosis en prematuros con concentraciones elevadas de ferritina sérica para edad post-concepcional (> percentil 90),  dado que su status de hierro corporal total así como tambien el destino del hierro suplementado en estas situaciones es desconocido. 

Finalmente, la determinación de ferritina sérica para edad gestacional al alta puede también potencialmente ser usado como punto de partida para monotorear el status de hierro de los prematuros después del alta. La ferritina sérica disminuye durante el primer año de vida [78]. En prematuros menores de 1.700 g una ferritina sérica menor de 50 ug/l a los 2 meses pronostica el riesgo de subsiguiente deficiencia de hierro de inicio precoz [79].

Por lo tanto, ferritin sérica y Hgb deben ser medidas a los 2 meses de edad postnatal y luego cada 2 meses hasta los 6 meses de edad, es decir durante el período en que la demanda de hierro es probablemente más alta debido a la tasa de crecimiento rápido en prematuros. 

Aquellos niños con el peso de nacimiento menor de 1.500 g, aquellos consumiendo leche materna exclusivamente o fórmula o leche de vaca con bajo hierro y aquellos que han recibido pocas transfusiones de gl{obulos rojos durante el período neonatal y en los cuales la suplementación con hierro fue retrasada se beneficiarían probablemente la mayoría de tal screening. 

Más allá de 6 meses de edad, la ferritina sérica no se correlaciona bien con mediciones de eritropoyesis en niños pretérmino [78]. Por lo tanto, la ferritina sérica puede no ser un indicador confiable de la deficiencia de hierro como prueba de laboratorio independiente. Las pruebas adicionales de deficiencia de hierro, tales como Hgb, volumen corpuscular promedio, amplitud de distribuciónn de glóbulo rojo, cuociente ZnPP/H y saturación de transferrina son necesarios para monitorizar el status de hierro corporal total a esta edad. 

Conclusión

Los autores han revisado la importancia de evaluar el status de hierro neonatal en el niño de término y pre-término.  La curva normativa de concentración de ferritina sérica de cordón puede ser útil para identificar niños con deficiencia de hierro al nacer y así, en riesgo de deterioro del neurodesarrollo a largo plazo.  Los niños con ferritina sérica en el cuartil más bajo pueden beneficiarse  del estrecho monitoreo de su status de hierro. Una debilidad del estudio es relativamente pocos pacientes (10% del total) con edades gestacionales ≤ 30 semanas. Se requieren estudios adicionales para validar los valores normativos de ferritina a edades gestacionales más bajas y para evaluar la utilidad de la curva normativa para determinar la dosis óptima de suplementación con hierro. Se requieren tambien estudios futuros para comparar la utilidad de la ferritina sérica con otros biomarcadores del status de hierro al nacer y más allá.  

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