Ibuprofeno oral y Ductus arterioso en prematuros

Julio 2007

Ibuprofeno oral y Ductus Arteriosus en niños prematuros : Un estudio piloto randomizado.

Hany Aly, M.D.,¹ Wael Lotfy, M.D.,² Nadia Badrawi, M.D.,³ Mohamed Ghawas, M.D.,³ Iman Ehsan Abdel-Meguid, M.D.,³ and Tarek A. Hammad, M.D., Ph.D.¹

¹Newborn Services Department, The GeorgeWashington University Hospital, Washington, District of Columbia

²Cardiology Department, ³Neonatology Department, Cairo University Children’s Hospital, Cairo, Egypt.

American Journal Perinatology   Mayo 2007 ; 24 : 267–270.

Traducción libre    Dr Gerardo Flores Henríquez      Pediatra neonatólogo   Puerto Montt    Chile

La indometacina, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa, es el fármaco de elección para el tratamiento del ductus arteriosus persistente (DAP).^1-3  Su uso altera el flujo sanguíneo renal, mesentérico y cerebral y puede causar enterocolitis necrotizante y hemorragia gastrointestinal (GI) .^4,5 El ibuprofeno es otro inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa que, cuando se administra intravenosamente, puede cerrar el DAP sin comprometer el flujo sanguíneo mesentérico, renal ó cerebral.  De hecho, estabiliza el flujo sanguíneo cerebral en animales y extiende el rango de la presión arterial para la cual el flujo sanguíneo cerebral es autoregulado.^6-8 La suspensión de ibuprofeno oral es una preparación no costosa que ha sido utilizada en todo el mundo como antipirético. La evidencia para la eficacia y seguridad de ibuprofeno oral cuando se usa para el tratamiento de DAP es escasa.⁹

El objetivo de este ensayo clínico piloto randomizado prospectivo fue probar la eficacia y determinar los cambios fisiológicos asociados con ibuprofeno oral cuando se usa como una alternativa para el tratamiento de DAP.  La ecocardiografía fue la técnica de gold estándar usada para el diagnóstico. Los autores también apuntaron a comparar los cambios fisiológicos asociados con el uso de estos dos fármacos. 

Métodos

Pacientes

Este estudio fue aprobado por el Institutional Review Board at Cairo University Children’s Hospital. Los criterios de ingreso fueron 1) edad gestacional entre 27 y 35 semanas 2) edad postnatal entre 2 a 7 días 3) moderado a severo distress respiratorio que requería soporte con presión positiva continua nasal de vía aérea ó ventilación mecánica (VM)  4) DAP documentado ecocardiográficamente y 5) consentimiento de los padres disponible antes del ingreso.  Los niños fueron excluídos del estudio si tenían anomalías congénitas mayores ; hidrops fetal ; hiperbilirubinemia con necesidad de exsanguíneotransfusión; infecciones que amenazan la vida; nivel de creatininemia ≥ 1.6 mg% ; concentración de nitrógeno ureico sanguíneo > 60 mg%; recuento de plaquetas ≤ 60.000/mL; y/o tendencia a sangramiento según lo revelado por hematuria, sangre en aspirado endotraqueal, aspirado gástrico o deposiciones y/o exudación en sitios de punción. 

Diseño del estudio

Intervención

Este fue un estudio prospectivo, cegado, randomizado, controlado. Los niños con distress respiratorio moderadamente severo fueron considerados para el estudio y se les realizó estudio para DAP.  Sobres sellados opacos fueron utilizados para asignación al azar de los niños ingresados con DAP a uno de dos grupos. Los pacientes en el grupo control (grupo I) recibieron tres dosis de indometacina EV  0.2 mg/kg con intervalos de 12 horas. La indometacina fue administrada intravenosamente por una bomba infusión con jeringa durante 30 minutos. La alimentación enteral fue suspendida al ingreso y no recomenzada hasta 12 horas después de la última dosis de indometacina. Los pacientes en el grupo de intervención (grupo O) recibieron tres dosis diarias de ibuprofeno oral (suspensión de 20 mg/ml) con una dosis inicial de 10 mg/kg, seguida por dos dosis de 5 mg/kg cada una. Ibuprofeno fue administrado no diluído a través de una sonda de alimentación que luego fue flasheada con suero fisiológico. La alimentación enteral fue permitida para los niños en este grupo. 

Recolección de datos

Además de la historia perinatal pertinente incluyendo edad gestacional y peso de nacimiento, los niños fueron evaluados para la presencia de soplo. La presión de pulso fue medida e información sobre soporte ventilatorio fue registrada. La línea de base de recuento sanguíneo, creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo y niveles de sodio y potasio séricos también fueron registrados. Se obtuvieron niveles repetidos después del tratamiento.

Ecocardiografía

Se realizó ecocardiografía doppler color (ECO) por un cardiólogo pediátrico experimentado. El propósito era evaluar la persistencia del ductus arteriosus y shunt a través del DAP  al momento de ingreso y después del tratamiento. La información sobre diámetro ductal interno (ID), gradiente de presión (DP) y cuociente del diámetro auricular izquierdo al de raíz aórtica (La/Ao) fueron registrados. El shunt a través del DAP fue calificado como leve, moderado y severo según ID (< 1.5, 1.5 a 2, y > 2 mm, respectivamente).¹⁰  El cardiólogo pediátrico no estaba enterado del grupo al cual los niños estaban asignados.

Manejo neonatal

El aporte de líquidos para todos los niños ingresados fue monitorizado estrictamente en conformidad con la política escrita de la unidad que considera peso de nacimiento y edad postnatal. El uso de diuréticos fue restringido durante la primera semana de vida. Sin embargo,  dopamina fue permitida en niños hemodinámicamente inestables. Todos los pacientes recibieron antibióticos empíricamente debido a distress respiratorio concomitante. 

Análisis estadístico

Las comparaciones entre los grupos fueron realizadas usando "t" test independiente de muestras para variables continuas paramétricas, test de suma de rango de Wilcoxon para las variables continuas no paramétricas y test exacto de Fisher y Chi² para las variables categóricas. Los cambios en respuesta al tratamiento dentro de cada grupo fueron calculados y la significancia de los cambios entre los grupos fue calculada usando el test de Wilcoxon.

Resultados

En total, fueron estudiados 78 niños prematuros con distress respiratorio. Veintiuno de ellos demostró tener DAP por Ecocardiografía; nueve pacientes fueron asignados al grupo I y 12 niños fuewron asignados al grupo O.  No hubo diferencia entre los grupos en edad gestacional, peso de nacimiento y sexo. Dos niños en el grupo I y ninguno en el grupo O tuvieron hemorragia pulmonar después del tratamiento. Ninguno de los niños en uno u otro grupo desarrollaron sangramiento GI, enterocolitis necrotizante ó perforación. Los datos demográficos y clínicos se enumeran en la tabla 1. 

Table 1 Demographic, Clinical, and Radiographic Data on Both Groups

Datos cardiográficos

Se reportó cardiomegalia en la radiografía de tórax de dos (dos de nueve)  niños en el grupo I y cuatro (cuatro de 12) niños en el grupo O (p = 0.94). La Ecocardiografía al ingreso no mostró ninguna diferencia entre los grupos en el tamaño del DAP,  gradiente de presión, y La/Ao (tabla 2). El cierre del DAP ocurrió en siete de nueve pacientes (78%) en grupo I y en 10 de 12 niños (83% en grupo O ;  la tasa de cierre no fue diferente entre los grupos (p = 0.75).

Table 2 Cardiographic Data on the Study Groups

Valores de laboratorio

No hubo diferencia entre el grupo I y el grupo O en el recuento de plaquetas previo al tratamiento (178 ± 93 versus 172 ± 72  [promedio DS]  x 10³/ml; p = 0.88), valor del hematocrito (42.6 ± 6.1 versus 38.3 ± 4.3 % ; p = 0.10), nitrógeno ureico sanguíneo (34.8 ± 13.6 versus 42.8 ± 14.6 mg/dl ; p = 0.2) y creatinina sérica (0.7 ± 0.23 versus 0.95 ± 0.28 mg/dl ; p = 0.13). Los niños en ambos grupos respondieron diferentemente al fármaco de tratamiento. La cantidad del cambio (D) en todos los valores de laboratorio después del tratamiento en grupo I y grupo O  fue como sigue : disminución en el hematocrito ( - 6.5 ± 6.6 versus - 1.2 ± 4.2; p = 0.04) y recuento de plaquetas ( - 54 ± 67 versus - 1 ± 53 x 10³/ml; p = 0.24) y aumento en nitrógeno ureico sanguíneo (16.4 ± 16.4 contra 2.1 ± 17.4 mg/dL; p = 0.06) y creatinina sérica (0.12 ± 0.22 versus - 0.06 ± 0.19 mg/dl; p = 0.13).

Discusión

La suspensión de ibuprofeno oral (OIS) fue eficaz en el tratamiento del DAP en nuestra población de niños prematuros. Este efecto fue logrado sin alterar la función renal, recuento de plaquetas ó tendencia a sangramiento. Reportes previos demostraron que ibuprofeno, cuando se administraba intravenosamente, era tan eficaz como la indometacina para cierre de DAP.¹¹  Dada la naturaleza pionera de este ensayo clínico y la incertidumbre de la tolerancia a OIS, los autores limitaron el número de ingresos y restringimos el criterio a los niños prematuros de edad gestacional mayor (entre 27 y 35 semanas). Los autores no encontraron justificable administrar OIS a niños  prematuros más vulnerables de edad gestacional < 27 semanas. En el presente estudio, indometacina y OIS fueron igualmente eficaces (78 versus 83%, respectivamente; p = 0.75). Debe tenerse extrema precaución en la interpretación de una diferencia aparente de 5% entre los grupos. Este estudio no fue empoderado para detectar tal diferencia (95 % intervalo de confianza, - 0.39 a + 0.29). 

El uso de ibuprofeno oral como antipirético con varias dosis no fue asociado con problemas significativos del tracto GI durante la infancia.¹²  Cuando la OIS fue estudiada previamente en niños prematuros más pequeños (23 a 28 semanas) con la esperanza de mejorar la incidencia de displasia broncopulmonar, un niño presentó sangramiento GI. Sin embargo, este niño sangró solamente después de recibir OIS por 8 días mientras recibía corticoesteroides y aminofilina concurrentemente.¹³  Niños extremadamente prematuros con edad gestacional < 27 semanas, que necesitan en su mayoría cierre de DAP , deben ser estudiados solamente después de asegurar la seguridad de OIS en prematuros mayores. Es importante destacar que la tasa de cierre exitoso de DAP usando OIS en el presente ensayo clínico fue similar a la tasa de cierre reportada previamente usando el ibuprofeno intravenoso (70%)¹¹ ó indometacina intravenosa (71 a 77%).^14,15 

Aunque los autores no midieron el nivel plasmático de ibuprofeno, la farmacocinética de OIS en niños prematuros ha sido estudiada. Se encontró que el ibuprofeno es absorbido rápidamente después de la administración oral y las concentraciones máximas en plasma son observadas después de 1 a 2 horas.¹³  No obstante, cuando se administró intravenosamente, el ibuprofeno ha demostrado un gran rango de variabilidad interindividual.¹¹  

La OIS no fue asociada con ningun efecto renal adverso en la población del estudio. Esto es apoyado por reportes previos que muestran que el ibuprofeno intravenoso es significativamente menos tóxico al riñón que la indometacina.¹¹ Además, observaciones recientes mostraron que el ibuprofeno no causó ninguna reducción en el flujo sanguíneo renal o mesentérico.¹⁶   La indometacina, sin embargo, se asocia con una disminución significativa del flujo sanguíneo renal, con una reducción subsiguiente en el débito urinario; además, puede ocurrir retención de agua intravascular.  La retención de agua explica los hallazgos del presente estudio de una disminución significativa en el valor promedio del hematocrito después del tratamiento con indometacina, pero no con OIS. La disminución en el recuento plaquetario (x 10³/mL) no fue significativa entre los grupos ( - 54 en grupo I versus - 1 en grupo O).  Ambos, indometacina e ibuprofeno inhiben la tromboxanosintetasa y por lo tanto deterioran la función de la plaqueta, supuestamente sin causar trombocitopenia. Sin embargo, han habido algunos reportes que asocian el uso de indometacina con trombocitopenia.¹⁷ El mecanismo de tal asociación requiere exploración adicional. Es de destacar que hubieron dos casos de hemorragia pulmonar y un caso de aspirado pardusco diagnosticados en el grupo indometacina.

En resumen, los datos del presente estudio indican que OIS fue al menos tan efectiva como la indometacin intravenosa en promover el cierre ductal durante los días 3 a 7 de vida en niños prematuros con distress respiratorio moderadamente severo. Ibuprofeno oral fue menos tóxico para los riñones y compatible con el tracto GI de la población del estudio. Si el tratamiento con ibuprofeno oral se confirma como efectivo y seguro, tendría la ventaja de ser más ampliamente disponible, más simple de administrar y menos costoso. OIS entonces sería un alternativa válida a la indometacina EV, dado que las tasas de cierre ductal fueron muy similares. 

Referencias

1. Hermes-DeSantis ER, Clyman RI. Patent ductus arteriosus: pathophysiology and management. J Perinatol 2006;26:S14– S18

2. Clyman RI. Recommendations for the postnatal use of indomethacin: an analysis of four separate treatment strategies. J Pediatr 1996;128:601–607

3. Ohlsson A, Walia R, Shah S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD003481

4. Herrera C, Holberton J, Davis P. Prolonged versus short course of indomethacin for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD003480

5. O’Donovan DJ, Baetiong A, Adams K, et al. Necrotizing enterocolitis and gastrointestinal complications after indomethacin therapy and surgical ligation in premature infants with patent ductus arteriosus. J Perinatol 2003;23:286– 290

6. Thomas RL, Parker GC, Van Overmeire B, Aranda JV. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. Eur J Pediatr 2005;164:135–140

7. Dani C, Bertini G, Pezzati M, et al. Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: a multicenter randomized study. Pediatrics 2005;115:1529–1535

8. Chemtob S, Baharry K, Rex J, Verma DR, Aranda JV. Prostanoids determine the range of cerebral blood flow autoregulation of newborn piglets. Stroke 1990;21:777–784

9. Supapannachart S, Limrungsikul A, Khowsathit P. Oral ibuprofen and indomethacin for treatment of patent ductus arteriosus in premature infants: a randomized trail at Ramathibodi Hospital. J Med Assoc Thai 2002;85(suppl 4):S1252– S1258

10. Skinner J. Suggested grading of ductal shunt into mild, moderate and severe. In: Skinner J, Alverson D, Hunter S, eds. Echocardiography for the Neonatologist. 7th ed. London, UK: Churchill Livingstone; 2000

11. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of PDA. N Engl J Med 2000;343:674–681

12. Lesko SM, Mitchell AA. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old. Pediatrics 1999;104:e39

13. Raju NV, Bharadwa JRA, Thomas R, Kondure GG. Ibuprofen use to reduce the incidence and severity of bronchopulmonary dysplasia, a pilot study. J Perinatol 2000;20:13–16

14. Gersony WM, Peckham GJ, Ellison RC, Meittinen OS, Nadas AS. Effect of indomethacin in premature infants with patent ductus arteriosus: results of a national collaborative study. J Pediatr 1983;102:895–906

15. Mahony L, Carnero V, Heyman MA, et al. Prophylactic indomethacin therapy for PDA in very low birth weight infants. N Engl J Med 1982;306:506–510

16. 16. Pezzati M, Vangi V, Biagiotti R, Bertini G, Cianciulli D, Rubaltelli FF. Effect of indomethacin and ibuprofen on mesenteric and renal blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr 1999;135:733–738

17. 17. Little DC, Pratt TC, Blalock SE, Krauss DR, Cooney DR, Custer MD. Patent ductus arteriosus in micropremies and full-term infants. The relative merits of surgical ligation versus indomethacin treatment. J Pediatr Surg 2003;38:492– 496