Indometacina profiláctica

Marzo 2007

 

 

Profilaxis de Indometacina en Prematuros :  el impacto de 2 estudios clínicos multicéntricos, randomizados, controlados sobre la práctica clínica.

 

Ronald I. Clyman, MD, Shampa Saha, PHD, Alan Jobe, MD, PHD, and William OH, MD

 

From the Cardiovascular Research Institute and Department of Pediatrics, University of California San Francisco, San Francisco, CA; Research Triangle Institute, Research Triangle  Park, NC; Department of Pediatrics and Division of Pulmonary Biology, Children’s Hospital Research Foundation, University of Cincinnati, Cincinnati, OH; and Department of Pediatrics, Women and Infant’s Hospital, Brown Medical School, Providence, RI.

 

J Pediatr Enero  2007;150:46-50

 

Traducción libre    Dr Gerardo Flores Henríquez     Pediatra Neonatólogo   Puerto Montt    Chile

 

Abreviaciones:

 

Poca información existe sobre los efectos de estudios clínicos multicéntricos bien reportados, "con influencia" en el cuidado neonatal. Los prematuros tienen riesgo de desarrollar varias morbilidades cardiopulmonares y neurológica, incluyendo ductus arterioso persistente (PDA), hemorragia pulmonar, hemorragia intracraneal (ICH) severa (grados 3 y 4) , parálisis cerebral y retraso mental .1-5  En los años 80, varios estudios clínicos pequeños, unicéntricos, randomizados controlados (RCTs) sugirieron que la administración profiláctica de indometacina (dentro de las primeras 24 horas despues del nacimiento) reducía la incidencia de grados severos de ICH, PDA sintomático y ligadura quirúrgica del PDA.6-10  Esto condujo a un RCT multicéntrico ampliamente publicitado ( el estudio Ment) que confirmó los beneficios previamente observados en el RCT más pequeño, unicéntrico.11,12

Aunque la incidencia disminuída de ICH severa puede esperarse que de lugar a outcomes del neurodesarrollo mejorados en niños tratados con indometacina profiláctica, han habido hace tiempo preocupaciones sobre los efectos de la indometacina sobre la perfusión cerebral y el posible riesgo de isquemia cerebral.13-15 Consecuentemente, otro RCT grande multicéntrico (estudio TIPP ) fue realizado para evaluar los efectos a largo plazo de la profilaxis con indometacina sobre outcomes motor, sensorial y cognitivos.16  El estudio TIPP examinó un grupo de 1202 niños con peso de nacimiento < 1000 g. Su objetivo primario establecido fue determinar "si la administración profiláctica de indometacina mejora la sobrevida sin compromiso neurosensorial" .  Su objetivo secundario fue evaluar "los efectos de indometacina sobre la incidencia de PDA, hemorragia pulmonar, enfermedad pulmonar crónica, enterocolitis necrotizante, anomalías intracraneales y retinopatía de la prematuridad" . Aunque confirmó los efectos beneficiosos previamente reportados 17 de la indometacina profiláctica sobre la incidencia de PDA, ligadura del PDA, ICH (grados 3 y 4) y hemorragia pulmonar 16,18  el estudio no encontró disminución en la incidencia de muerte ó anormalidades del neurodesarrolllo. Aunque no lo estableció específicamente como tal, la conclución del estudio implicaba que el uso de indometacina profiláctica debía ser desalentado.

La profilaxis con Indometacina tiene méritos en términos de sus efectos sobre tales morbilidades neonatales como PDA, ligadura de PDA, hemorragia pulmonar y ICH severa.16-18  Los autores del presente estudio cuestionaron si la conclusión negativa del estudio TIPP independiente de la sobrevida y del outcome del neurodesarrollo puede haberse basado en un efecto de tamaño anticipado que era irreal para la población en estudio. Los autores plantean la hipótesis que las publicaciones de Ment y el estudio de TIPP afectaría el uso de indometacina profiláctica en la práctica clínica. Los objetivos del presente estudio fueron : 1) eterminar la asociación entre los 2 estudios clínicos y el uso de indometacina y 2) Evaluar estadísticamente las asunciones que que conducen a los resultados negativos del estudio TIPP.

 

Métodos

 

Los autores examinaron el National Institute of Child Health and Development’s Neonatal Research Network Registry para determinar si el uso de indometacina profiláctica (es decir, uso de indometacina durante las primeras 24 horas en niños que sobreviven más allá de las primeras 12 horas después del nacimiento) era afectada por los resultados de los estudios Ment y TIPP.  Este registro multicéntrico fue desarrollado para evaluar prácticas y para evaluar tasas de morbilidad y mortalidad; sus técnicas de recolección de datos y definiciones han sido descritos previamente .19  Debido a que la profilaxis de indometacina se utiliza sobre todo en niños de muy bajo peso de nacimiento, los autores determinaron su uso entre niños nacidos ≤ 30 semanas de gestación (con peso de nacimiento entre 401 y 1250 g que sobreviven más allá de las primeras 12 horas después del nacimiento.

Tres diferentes períodos de tiempo fueron examinados:  época 1  (los 3 años antes de la publicación del Ment trial11: años calendario 1991 a 1993), época 2 (los 3 años después de la publicación de este trial: 1995 a 1997) y época 3 (los 3 años después de la publicación de estudio TIPP: 2002 a 2004). Debido al recambio de centros dentro de la red durante este período, solamente los 10 centros que fueron incluidos en la red para las 3 épocas fueron incluídos en la recuperación y análisis de datos (véase apéndice en www.jpeds.com para una lista de estos 10 centros).

En la época 1 (1991 a 1993) ,  4296 infantes nacidos con ≤ 30 semanas de gestación (peso de nacimiento 401 a 1250 g)  y sobrevida más allá de las primeras 12 horas después del nacimiento fueron incorporados en el registro. En la época 2 (1995 a 1997) ,  4167 de tales niños fueron ingresados y en la época 3 (2002 a 2004) ,   4421 de tales niños fueron ingresados. Los años 1998 a 2001 fueron excluídos, debido a que varios centros de la red eran participantes en el ensayo TIPP durante ese período. 

 

Análisis estadístico

 

Para evaluar el efecto de la publicación de los 2 RCTs sobre el uso de indometacina, los análisis fueron realizados con el test X2  ajustado a continuidad para datos categóricos y el t test, análisis de regresión y análisis de varianza para datos continuos. Los valores se presentan como media y desviación estándar. Los modelos de regresión logística fueron utilizados para evaluar los  reisgos relacionados con época para uso de profilaxis con indometacina.  Los factores de riesgo maternos, perinatales, neonatales y demográficos potenciales, a lo largo de las épocas, fueron incorporados en los modelos como predictors del uso de profilaxis con indometacina. Estos factores de riesgo incluyeron edad materna, raza,  nacimiento único, modo de parto, uso de esteroide prenatal, uso de antibiótico prenatal, preeclampsia,  lugar de nacimiento (inborn u outborn),  duración de la gestación, peso de nacimiento, sexo, pequeño para edad gestacional, score de Apgar al 1 y 5 minutos, uso de surfactante, y centro del estudio.

Los modelos de regresión logística también fueron utilizados para evaluar los efectos del uso de profilaxis de indometacina y época (además de los otros factores enumerados arriba) sobre la incidencia de morbilidades neonatales (ICH severa, PDA, ligadura quirúrgica de PDA y enterocolitis necrotizante).  Debido a que estas morbilidades aumentan con la disminución de edad gestacional , los autores examinaron los efectos de la profilaxis con indomethacin sobre su incidencia en tres categorías de edad gestacional : ≤ 25 semanas, 26 a 27 semanas y ≥ 28 semanas.

 

Resultados

 

 

Uso profiláctico de indometacina en el Neonatal Research Network Registry

 

El análisis de regresión logística demostró que sólo la época, centro de estudio, gestación, peso de nacimiento y status inborn estaban independientemente relacionados con el uso de indometacina profiláctica.  El uso profiláctico de indometacina aumentó significativamente entre las épocas 1 y 2 (odds ratio = 50 ; 95 % Intervalo Confianza = 38 a 63; P < 0.0001) de P. Después de la publicación del ensayo TIPP, la profilaxis con indometacina disminuyó significativamente entre las épocas 2 y 3 (odds ratio = 84 ; 95 % intervalo de confianza = 0.73 a 0.97 ; P < 0.015).  Se observó considerable variabilidad entre los centros en el uso de profilaxis con indometacina durante el período de estudio. Durante la época 2, 6 de los 10 centros de la red eran usuarios frecuentes de profilaxis con indometacina en los niños nacidos con < 26 semanas de gestación (uso promedio en los 6 centros era 72% ± 29%); los otros 4 centros utilizaron profilaxis indometacina infrecuentemente (5% ± 7%) en estos niños. Dos de los 6 centros que eran usuarios frecuentes de la profilaxis con indometacina en la época 2 esencialmente discontinuaron su uso durante la época 3, con caída del uso desde 32% en la época 2 a 4% en la época 3.

El uso de profilaxis con indometacina en el registro NICHD fue asociado con una reducción significativa (P < 0.0001) en la incidencia de PDA en cada una de las categorías de edad gestacional examinadas (≤ 25 semanas, 26 a 27 semanas y ≥ 28 semanas). Sin embargo, una reducción significativa en la incidencia de ligadura de PDA fue observada solamente en aquellos niños nacidos antes de 26 semanas de gestación ( odds ratio = 0.68 ; 95 % intervalo de confianza = 0.51 a 0.90; P < 0.01).

Semejantemente, la incidencia de ligadura de PDA en niños nacidos antes de 26 semanas de gestación cayó significativamente entre las épocas 1 (18%) y 2 (15%) y aumentó de nuevo en la época 3 (21%),  cambios paralelos en el uso de la profilaxis de indometacina. No hubo asociación entre profilaxis de indometacina y los grados severos de ICH o enterocolitis necrotizante en el registro.

 

Tabla.- Expected versus observed neurologic and cognitive outcomes in the TIPP trial

 

 

TIPP Trial Analysis

 

El ensayo TIPP  testeó la hipótesis que la profilaxis de indometacina mejoraría la sobrevida sin compromiso neurosensorial en al menos 20 %.  Los autores examinaron las asunciones que condujeron a esta hipótesis. Era improbable que una diferencia en la sobrevida hubiera sido esperada, porque ninguno de los 17 RCTs de la profilaxis de indometacina (y un metaanálisis de sus resultados) publicados antes del inicio del ensayo TIPP encontró alguna asociación entre profilaxis de indometacina y sobrevida, visión o audición.8,17 

Los estudios previos demostraron que la profilaxis de indometacina disminuyó la incidencia de ICH grasos 3/4.  Debido a que la incidencia de parálisis cerebral y retraso cognoscitivo a los 18 meses está aumentada significativamente por la presencia de ICH grados 3/4 (en siete veces para parálisis cerebral y 1.8 veces para retraso cognoscitivo ;  Table), 1,2  pudiera haberse esperado que la profilaxis de indometacina diera lugar a un outcome neurocognitivo mejorado.

En el estudio TIPP, la profilaxis de indometacina redujo la incidencia de ICH grados 3/4  desde 13% a 9% ;16 sin embargo, la incidencia de ICH grados 3/4  en la población control era baja al comenzar (13%). Por lo tanto, las tasas esperadas de mejoría en parálisis cerebral y retraso cognoscitivo a los 18 meses debieran haber sido solamente 1.6% y 0.8%, respectivamente (tabla),  bastante por debajo del tamaño del efecto anticipado en el estudio (≥ 20%).

 

Discusión

 

Los autores plantearon la hipótesis que las conclusiones positivas del estudio de la Dra Ment habrían animado el uso de la profilaxis de indometacina, mientras que las conclusiones negativas del ensayo TIPP habrían desalentado su uso. Los resultados del presente estudio son consistentes con esta hipótesis; el uso de la profilaxis de indometacin en la NICHD’s Neonatal Research Network aumentó después de la publicación del ensayo de Ment y declinó después de la publicación del ensayo de TIPP.   Un patrón similar también es visto en la distribución de frascos de indometacin (Indocin IV) a las farmacias hospitalarias de E.E.U.U. durante el mismo período (1993 a 2005). La distribución mensual promedio de Indocin IV aumentó significativamente desde 1993 hasta junio de 2001, el período después de la publicación del ensayo de Ment, pero declinó significativamente después de la publicación del ensayo de TIPP (comunicación personal, Dave Knocke, Ovation Pharmaceuticals).  

Debido a que los RCTs han mostrado que la profilaxis con indometacina reduce la incidencia de ICH severa , PDA y de ligadura de PDA, 8 los autores examinaron el registro de NICHD por algunas asociaciones entre el uso que cambiaba de la profilaxis de indometacina y la morbiñidad neonatal. El uso de profilaxis de indometacina en la red fue asociado con una reducción significativa en las incidencias de PDA y de ligadura de PDA, pero no en la incidencia de ICH severa, en los niños nacidos antes de 26 semanas de gestación.  Se sabe que la ICH severa es de etiología multifactorial  .20

Aunque el análisis de los autores de la asociación entre profilaxis indometacina e ICH fue ajustado por riesgo para variables maternas y neonatales, las variables no medidas pueden haber afectado la probabilidad de ICH cuando la profilaxis de indometacina fue utilizada en práctica clínica con etiqueta abierta,  no randomizada. Es destacable que la incidencia de ligadura de PDA aumentó cuando el uso de profilaxis de indometacina disminuyó después de la publicación del ensayo de TIPP. La ligadura quirúrgica de un PDA se asocia con su propio sistema de morbilidades, incluyendo toracotomía, neumotórax, quilotórax,  infección, parálisis de cuerda vocal e hipotensión profunda.21

Nuestro segundo objetivo en el presente era examinar las asunciones que condujeron a los resultados negativos del estudio TIPP. El estudio TIPP hipotetizó que la profilaxis de indometacina produciría al menos una mejoría del 20% en el outcome primario (muerte o anormalidad del neurodesarrollo).   Aunque un PDA persistente, sintomático de meses o años de duración ha sido asociado con mortalidad aumentada, 22, 23  un retraso en el cierre del ductus de varios días no se ha demostrado que afecte la sobrevida.8,17 No debiera esperarse que el estudio TIPP mostrara una diferencia en sobrevida , porque ningunos de los estudios previos de profilaxis de indometacina había encontrado un efecto sobre sobrevida. 8,17   La inclusión de la muerte en el outcome primario del estudio TIPP  era necesaria para explicar su potencial efecto competitivo sobre el sobre el otro componente del outcome primario, outcome del neurodesarrollo. Los estudios previos han mostrado que la profilaxis de indometacina disminuye la incidencia de ICH severa, 8 y que la ICH severa está asociada fuertemente a anormalidades del neurodesarrollo.1,2   Por lo tanto, parece razonable esperar que el estudio TIPP pueda haber encontrado una diferencia en el outcome del neurodesarrollo incluso si no había diferencia en la sobrevida entre los 2 grupos de estudio. Los investigadores del estudio TIPP encontraron que ICH severa se asociaba con pobre outcome del neurodesarrollo . 1,16  Sin embargo, la incidencia de ICH severa fue baja en su población del estudio. El estudio TIPP fue empoderado para detectar un tamaño del efecto solamente ≥ del 20%.  Los cálculos del presente estudio (tabla) muestran que la diferencia esperada en el outcome de neurodesarrollo entre los 2 grupos fue más probablemente menor del 2%. Por lo tanto, no es sorprendente que los investigadores del estudio TIPP pudieran haber errado  esta diferencia pequeña, clínicamente insignificante en el outcome del neurodesarrollo entre los 2 grupos.

Los efectos de vasoconstricción cerebral de la indometaacina se citan con frecuencia como preocupación entre los neonatólogos.13-15 Sin embargo, la exposición neonatal a indometacina no ha sido encontrada que tenga un efecto negativo sobre el outcome cognitivo en estudios a los 8 años de seguimiento.24 Además, una revisión sistemática Cochrane reciente de la literatura encontró que la profilaxis indometacina puede disminuir realmente más bien que aumentar la incidencia de leucomalacia periventricular.8   Una asociación entre el uso de indometacina y disminución de lesiones de materia blanca también ha sido encontrada en estudios imagenológicos de resonancia magnética, 25.26 y outcomes del neurodesarrollo favorables han sido reportados recientemente en niños de 4,5 y 8 años de edad tratados originalmente con profilaxis de indometacina en el estudio de Ment en 1994.27,28

Varios efectos beneficiosos previamente reportados de indometacin profiláctica 8,17 fueron observados de nuevo en el estudio TIPP : incidencia reducida de cierre quirúrgico de PDA,  hemorragia pulmonar seria precoz e ICH severa.16,18  Estos beneficios fueron logrados sin un aumento en la incidencia de otras morbilidades neonatales (ej, enterocolitis necrotizante, perforación gastrointestinal, retinopatía, enfermedad pulmonar crónica o lesión de materia blanca cerebral).

Dados los hallazgos del presente estudio, los autores sugieren que los clínicos tomen en cuenta las siguientes consideraciones cuando tomen una decisión sobre utilizar profilaxis de indometacina :

  1. Dos RCTs grandes documentaron los efectos beneficiosos de esta intervención en reducir la incidencia de morbilidades neonatales precoces (ICH severa, PDA y ligadura de PDA), en ausencia de efectos adversos clínicamente significativos.11,16

  2. Las conclusiones negativas del ensayo TIPP pueden haberse debido a un efecto anticipado de tamaño que era excesivamente grande para la población del estudio.

  3. Menos uso de esta intervención en la NICHD’s Neonatal Research Network  fue asociado con una incidencia aumentada de ligadura quirúrgica de PDA.

  4. Datos de neuroimagen 25,26 y datos de outcome de neurodesarrollo a más largo plazo 24,27,28  son ambos tranquilizadores en términos de una falta de efectos adversos y en términos de posibles beneficios de la profilaxis de indometacina sobre el outcome de neurodesarrollo.

La profilaxis con indometacina puede ser una opción razonable en unidades de cuidado intensivo donde ICH y PDA son frecuentes problemas de manejo.

 

Referencias

  1. Schmidt B, Asztalos EV, Roberts RS, Robertson CM, Sauve RS, Whitfield MF. Impact of bronchopulmonary dysplasia, brain injury, and severe retinopathy on the outcome of extremely-low– birth weight infants at 18 months: results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms. JAMA 2003;289:1124-9.

  2. Laptook AR, O’Shea TM, Shankaran S, Bhaskar B. Adverse neurodevelopmental outcomes among extremely low birth weight infants with a normal head ultrasound: prevalence and antecedents. Pediatrics 2005;115:673-80.

  3. Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, Mele L, Verter J, Steichen JJ, et al. Neurodevelopmental and functional outcomes of extremely low birth weight infants in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 1993–1994. Pediatrics 2000;105:1216-26.

  4. Vohr B, Garcia Coll C, Flanagan P, Oh W. Effects of intraventricular hemorrhage and socioeconomic status on perceptual, cognitive, and neurologic status of low birth weight infants at 5 years of age. J Pediatr 1992;121:280-5.

  5. Piecuch RE, Leonard CH, Cooper BA, Kilpatrick SJ, Schlueter MA, Sola A. Outcome of infants born at 24–26 weeks’ gestation. II: neurodevelopmental outcome. Obstet Gynecol 1997;90:809-14.

  6. Bandstra ES, Montalvo BM, Goldberg RN, Pacheco I, Ferrer PL, Flynn J, et al. Prophylactic indomethacin for prevention of intraventricular hemorrhage in premature infants. Pediatrics 1988;82:533-42.

  7. Bada HS, Green RS, Pourcyrous M, Leffler CW, Korones SB, Magill HL, et al. Indomethacin reduces the risks of severe intraventricular hemorrhage. J Pediatr 1989;115:631-7.

  8. Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2002: CD000174.

  9. Ment LR, Duncan CC, Ehrenkranz RA, Kleinman CS, Pitt BR, Taylor KJW, et al. Randomized indomethacin trial for prevention of intraventricular hemorrhage in very-low-birth weight infants. J Pediatr 1985;107:937-43.

  10. Ment LR, Duncan CC, Ehrenkranz RA, Kleinman CS, Taylor KJW, Scott DT, et al. Randomized low-dose indomethacin trial for prevention of intraventricular hemorrhage in very-low-birth weight neonates. J Pediatr 1988;112:948-55.

  11. Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, Philip AG, Vohr B, Allan W, et al. Low-dose indomethacin and prevention of intraventricular hemorrhage: a multicenter randomized trial. Pediatrics 1994;93:543-50.

  12. Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, Phillip AG, Vohr B, Allan W, et al. Low-dose indomethacin therapy and extension of intraventricular hemorrhage: a multicenter randomized trial. J Pediatr 1994;124:951-5.

  13. Edwards AD, Wyatt JS, Richardson C, Potter A, Cope M, Delpy DT, et al. Effects of indomethacin on cerebral haemodynamics in very preterm infants. Lancet 1990;335:1491-5.

  14. Leffler CW, Busija DW, Fletcher AM, Beasley DG, Hessler JR, Green RS. Effects of indomethacin upon cerebral hemodynamics of newborn pigs. Pediatr Res 1985;19:1160-4.

  15. Saliba E, Chantepie A, Autret E, Gold F, Pourcelot L, Laugier J. Effects of indomethacin on cerebral hemodynamics at rest and during endotracheal suctioning in preterm neonates. Acta Paediatr Scand 1991;80:611-5.

  16. Schmidt B, Davis P, Moddemann D, Ohlsson A, Roberts RS, Saigal S, et al. Long-term effects of indomethacin prophylaxis in extremely-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2001;344:1966-72.

  17. Clyman RI. Commentary. Recommendations for the postnatal use of indomethacin: an analysis of four separate treatment strategies. J Pediatr 1996;128:601-7.

  18. Al Faleh K, Smyth J, Roberts R, Solimano A, Asztalos E, Schmidt B. Prevention and 18-month outcome of serious pulmonary hemorrhage in extremely low birth weight infants: results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms (TIPP) [abstract]. Pediatr Res 2004;55:456A.

  19. Hintz SR, Poole WK, Wright LL, Fanaroff AA, Kendrick DE, Laptook AR, et al. Changes in mortality and morbidities among infants born at less than 25 weeks during the post-surfactant era. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F128-33.

  20. Volpe JJ. Intraventricular hemorrhage and brain injury in the premature infant: neuropathology and pathogenesis. Clin Perinatol 1989;16:361-86.

  21. Moin F, Kennedy KA, Moya FR. Risk factors predicting vasopressor use after patent ductus arteriosus ligation. Am J Perinatol 2003;20:313-20.

  22. Brooks JM, Travadi JN, Patole SK, Doherty DA, Simmer K. Is surgical ligation of patent ductus arteriosus necessary? The Western Australian experience of conservative management. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F235-9.

  23. Campbell M. Natural history of persistent ductus arteriosus. Br Heart J 1968;30:4-13.

  24. Vohr BR, Allan WC, Westerveld M, Schneider KC, Katz KH, Makuch RW, et al. School-age outcomes of very low birth weight infants in the indomethacin intraventricular hemorrhage prevention trial. Pediatrics 2003;111:e340-6.

  25. Miller SP, Ferriero DM, Leonard C, Piecuch R, Glidden DV, Partridge JC, et al. Early brain injury in premature newborns detected with magnetic resonance imaging is associated with adverse early neurodevelopmental outcome. J Pediatr 2005;147:609-16.

  26. Miller SP, Mayer EE, Clyman RI, Glidden DV, Hamrick SE, Barkovich AJ. Prolonged indomethacin exposure is associated with decreased white matter injury detected with magnetic resonance imaging in premature newborns at 24 to 28 weeks’ gestation at birth. Pediatrics 2006;117:1626-31.

  27. Ment LR, Vohr B, Allan W, Westerveld M, Sparrow SS, Schneider KC, et al. Outcome of children in the indomethacin intraventricular hemorrhage prevention trial. Pediatrics 2000;105:485-91.

  28. 28. Ment LR, Vohr BR, Makuch RW, Westerveld M, Katz KH, Schneider KC, et al. Prevention of intraventricular hemorrhage by indomethacin in male preterm infants. J Pediatr 2004;145:832-4.