Transfusión y anemia de la prematuridad
Noviembre 2005
Efectos de la transfusión en anemia de la prematuridad
K. B. Schwarz ; Huddersfield Royal Infirmary, Huddersfield, UK
P. R. F. Dear ; Leeds Teaching Hospital NHS Trust, St. James’s University Hospital, Leeds, UK
A. B. Gill ; Leeds Teaching Hospital NHS Trust, Leeds General Infirmary, Leeds, UK
S. J. Newell and M. Richards Leeds Teaching Hospital NHS Trust, St. James’s University Hospital, Leeds, UK
Pediatric Hematology and Oncology, 22:551–559, 2005
Traducción libre Dr Gerardo Flores H Pediatra neonatólogo Puerto Montt Chile
La anemia de la prematuridad (AOP) es una forma exagerada de la anemia fisiológica del recién nacido. La concentración de hemoglobina cae debido al crecimiento rápido, corta sobrevida del glóbulo rojo, , baja actividad eritropoyética y necesidad aumentada de muestras de sangre en el bebé prematuro [ 1 ].
Los síntomas tienden a ocurrir a concentraciones de hemoglobina bajo 7-8 g/dL [ 2 ]. Cincuenta por ciento de los bebés de menos de 32 semanas de gestación desarrollarán taquicardia, taquipnea, dificultades de alimentación, actividad disminuída y apneas como resultado de AOP [ 3 ].
La anemia de la prematuridad es tratada generalmente con transfusión sanguínea pero las indicaciones para ésta, particularmente en bebés de otra manera sanos, siguen siendo confusas. Hay preocupación de que las transfusiones sanguíneas pueden suprimir actividad de la médula ósea y retrasar la recuperación de AOP [4 ]. Además, muchos bebés requieren transfusiones múltiples, aumentando su riesgo de un acontecimiento adverso de la transfusión. Hay acuerdo general que los niveles de la hemoglobina deben ser mantenidos durante el tratamiento de cuidado intensivo pero el manejo de AOP en el niño prematuro , de otra manera sano, es más discutible.
Este estudio fue iniciado para estudiar la relación entre las concentraciones de hemoglobina, recuento de reticulocitos y niveles de erithropoyetina en bebés prematuros con AOP. Los autores planearon probar la hipótesis que las transfusiones sanguíneas deprimen el recuento de reticulocitos y los niveles de erithropoietina y así retrasan la recuperación de AOP. También se proponen encontrar marcadores hematopoiéticos y clínicos que ayuden a clínicos a decidir cuales niños anémicos requieren una transfusión de sangre y cuáles no.
Métodos y pacientes
Se reclutaron bebés prematuros en las unidades neonatales de los hospitales St. James’s University Hospital y Leeds General Infirmary entre septiembre de 1999 y enero de 2001.
Los niños fueron reclutados desde los 10 días de la edad ó tan pronto como se podían manejar sin soporte respiratorio (ventilación o CPAP) y no estaban agudamente enfermos . Se excluyeron del estudio los bebés con anomalías congénitas mayores o las hemoglobinopatías .
Hemoglobina total, HbF, HbA, recuento de reticulocitos (RCC) y niveles de eritropoietina (EPO) fueron estimados semanalmente y 2 días después de una transfusión de sangre.
Al ingreso y egreso del estudio se estimaron tambien la ferritina, vitamina B12, y niveles de folato . Las muestras de sangre fueron tomadas solamente cuando el niño requirió un análisis de sangre por razones clínicas. La información clínica sobre los bebés ingresados en el estudio estuvo disponible.
Se usaron El test t , test de Wilcoxon, correlación de Spearman' s y test del chi-cuadrado con corrección de Yate' s para el análisis estadístico. Se obtuvo la aprobación de los comités de ética de James’s University Hospital y Leeds General Infirmary para realizar este estudio. Se obtuvo el consentimiento escrito de todos los padres de los bebés que participaban en este estudio.
Los autores reclutaron 39 bebés prematuros nacidos entre el 30 de septiembre de 1999 y el 4 de diciembre de 2000. Las características clínicas de estos pacientes se muestran en la tabla 1.
Tabla 1.- Características de niños prematuros ingresados al estudio
Resultados
Efecto de transfusiones de sangre sobre los parámetros hemopoyéticos.
Los recuentos de reticulocitos y los niveles de eritropoietina cayeron después de una transfusión sanguínea en comparación con valores pretransfusión. Este efecto llegó a ser aparente 2 días después de una transfusión pero no alcanzó significancia estadística hasta 7 días después de una transfusión y había desaparecido a los 14 días (tabla 2).
La caída posttransfusional en los recuentos de reticulocitos fue mayor en bebés con recuentos más altos pretransfusión. Los recuentos de reticulocitos pretransfusión iguales o mayores a 4% eran más probables de disminuir después de la transfusión que recuentos de reticulocitos pretransfusión menores de 4% (p < 0.05). La mayoría de las transfusiones fueron realizadas debido a concentraciones bajas de hemoglobina y ningún bebé tuvo complicaciones atribuíbles a las transfusiones.
Tabla 2.- Diferencia entre recuentos de reticulocitos promedio pre y post transfusión y niveles de eritopoyetina.
Predictores de requerimientos de transfusión múltiple
El número total de transfusiones mostró una fuerte relación inversa con la gestación (r = 0.83, p < 0.001) y peso de nacimiento (r = 0.79, p < 0.001). Los bebés de menos de 30 semanas de gestación requirieron (promedio) 7.8 (SD 5.9) transfusiones durante su estadía hospitalaria, mientras que los bebés 30 semanas y más de gestación requirieron (promedio) 1 (SD 1.7) transfusión (p < 0.001).
Los bebés que necesitaron más transfusiones en las primeras pocas semanas de vida previo al ingreso al estudio tenían más probabilidad de necesitar transfusiones posteriores (r = 0. 96, p < 0.001). El número de días que fue ventilado un niño se correlacionó bien con el número de transfusiones requeridas en total (r = 0.82, p < 0.001) pero también con el número de transfusiones de sangre requeridas después del ingreso al estudio y después de la suspensión del soporte ventilatorio (r = 0.73, p < 0.001).
Predictores de recuperación de AOP
En los bebés que no habían recibido ninguna transfusión de sangre por al menos 2 semanas, las concentraciones de hemoglobina parecían estabilizarse entre 10 y 11 g/dL desde las 36 semanas hacia adelante.
A esta edad gestacional los recuentos de reticulocitos habían aumentado a alrededor de 5 % pero tendieron a caer a niveles más bajos después de que los bebés hubieran alcanzado el término (figura 1). No había relación entre la edad gestational y los niveles de eritropoyetina en ninguno de los grupos de estudio.
Los recuentos de reticulocitos aumentaron durante las primeras 5 semanas postnatales (r = 0.33, p = 0.005) y permanecieron estables posteriormente. No había relación entre niveles de eritropoietina y edad postnatal.
Figura 1.- Hemoglobina y recuentos de reticulocitos según edad gestacional .
Los autores observaron una fuerte correlación negativa entre los recuentos de reticulocitos y las concentraciones de hemoglobina (r = - 0.46, p < 0.001) y hubo una correlación negativa más débil entre las concentraciones de eritropoietina y las concentraciones de hemoglobina (r = - 0.33, p < 0.001). Los promedios de recuentos de reticulocitos y concentraciones de eritropoyetina fueron más altos en bebés con una concentración de hemoglobina de 10 g/dL o más bajas (tabla 3).
Tabla 3.- Recuentos de reticulocitos y niveles de Eritropoietina en relación a niveles de hemoglobina en niños del estudio.
Sorprendentemente los recuentos de reticulocitos y niveles de eritropoyetina fueron no predictivos de un cambio en las concentraciones de hemoglobina. Un recuento de reticulocitos alto (sobre 5%) o una alta concentración de eritropoietina (sobre 30 mU/mL) no fue seguido por un aumento en nivel de la hemoglobina.
El aumento promedio en hemoglobina una semana después de la medición de un recuento de reticulocitos sobre 5% fue 0.06 g/dL y el aumento promedio en nivel de hemoglobina una semana después de un nivel de erithropoietina de 30 mU/mL fue - 0.17 g/dL
Focalizando en bebés de al menos 36 semanas de edad gestacional , un alto recuento de reticulocitos o una alta concentración de erithropoietina tampoco fueron predictivos de un cambio en la concentración de hemoglobina (aumento en hemoglobina con recuento de reticulocitos mayor a 5% = 0.18 g/dL/semana , con nivel de eritropoietina mayor 30 mU/mL = 0.4 g/dL/semana).
Hubo una correlación positiva entre las concentraciones de eritropoietina y el recuento de reticulocitos medido 1 semana más tarde (r = 0.28, p = 0.007) y esta correlación fue incluso más fuerte cuando solamente los bebés que no habían tenido una transfusión de sangre por lo menos 2 semanas eran considerados (r = 0.42, p = 0.004).
Cambios en HbA y HbF durante el período en estudio
Los niveles de HbF caen muy rápidamente dentro de las primeras 5 semanas postnatales pero luego se estabilizan entre 3 y 4 g/dL HbF (figura 2). Los valores absolutos de HbF mostraron una correlación negativa a la edad postnatal para las primeras 5 semanas postnatales (r = - 0.66, p < 0.01).
Figura 2.- Niveles de HbF en relación a edad postnatal.
Los 9 bebés que nunca recibieron una transfusión no mostraron alza en la concentración absoluta de HbF. En contraste, 20 de los 30 bebés que habían recibido transfusiones mostraron un aumento en las concentraciones absolutas de HbF después del nacimiento, generalmente después de la suspensión de transfusiones de reemplazo frecuentes (p < 0.05). Estos bebés recibieron al menos 2 transfusiones de sangre cada uno, y todos los bebés que habían recibido más de 8 transfusiones mostraron este aumento.
Suplementación con Vitamina
En 22 de los 39 bebés los autores realizaron mediciones de ferritina, vitamina B12 y niveles de folato poco después del ingreso al estudio y/o poco antes del alta hospitalaria. Los niveles de ferritina y de vitamina B12 eran apropiados al ingreso al estudio y al alta, aunque los niveles de ferritina disminuyeron significativamente a pesar de la suplementación (tabla 4). Los niveles de folato estaban también dentro del rango normal. Los niveles MCV disminuyeron durante el período del estudio y este cambio se correlacionó bien con una disminución de HbF (r = 0.33, p < 0.001).
Tabla 4.- Comparación de niveles de Ferritina y Vitamin B12 y valores MCV al ingreso y egreso del estudio.
Discusión
La anemia de la prematuridad es un fenómeno bien conocido y se ha discutido extensamente en la literatura. A pesar de ésto, sus efectos sobre el bebé prematuro y las indicaciones para el tratamiento siguen siendo poco claras. Los síntomas generalmente se atribuyen a AOP y que se piensa están asociados a entrega disminuída del oxígeno a los tejidos [ 3 ] ha sido demostrado que persisten a pesar del tratamiento de la anemia con transfusiones de sangre [ 5 ].
Efecto de la transfusión de sangre sobre la hemopoiesis
El principal objetivo de este estudio fue observar el efecto de la transfusión de sangre sobre variables hemopoiéticas. Lachance y cols. [ 6 ] demostraron en 12 bebés prematuros anémicos que las transfusiones de sangre deprimen el nivel de eritropoietina desde un promedio de 21 a 5.8 mU/mL, y Bard y cols. [ 7 ] mostraron un efecto similar en 14 bebés prematuros anémicos con displasia broncopulmonar. En estos estudios los niveles de eritropoietina cayeron dentro de 48 horas de la transfusión pero no se hicieron mediciones posteriores para observar el tiempo necesitado para la recuperación de eritropoyesis.
Los autores tuvieron resultados similares en este grupo de pacientes más grande. En el presente estudio, la caída en los niveles de eritropoietina ocurrió después de una semana y los niveles de eritropoietina se habían recuperado a los niveles pretransfusión después de 2 semanas (tabla 2).
El estudio de Frey's [ 8 ] es a conocimiento de los autores el único estudio hasta ahora, que ha analizado los recuentos de reticulocitos pre y posttransfusión. Él demostró una disminución marginal de los recuentos de reticulocitos 48 horas después de una transfusión de sangre en 18 bebés prematuros anémicos, pero, no examinó los recuentos más tardíos de reticulocitos. Los datos de los autores del presente artículo muestran que los recuentos de reticulocitos disminuyen levemente 2 días después de una transfusión de sangre pero no fue demostrada una caída significativa hasta una semana después de una transfusión de sangre. Los recuentos de reticulocitos también se recuperaron 2 semanas después de la transfusión de sangre.
Estos datos sugieren que los niveles de eritropoietina y los recuentos de reticulocitos disminuyen después de una transfusión de sangre pero este efecto no es mantenido y la actividad eritropoiética parece recuperarse rápidamente. Los autores tambien han demostrado que los recuentos de reticulocitos son más suprimidos por una transfusión mientras más altos sean antes de la transfusión, sugiriendo que la hematopoiesis es más severamente afectada en bebés con eritropoyesis activa.
Predictores de requerimientos de transfusión múltiple y recuperación de AOP
Un objetivo adicional de este estudio fue encontrar marcadores que pudieran ayudar al clínico a decidir si un bebé prematuro anémico , de otra manera sano, necesita una transfusión de sangre. Otros autores han observado las características de los bebés que requieren transfusiones múltiples para anemia de la prematuridad. Zuppa y cols. [ 9 ] demostraron que bebés de menos de 30 semanas de gestación, bebés de menos de 1000 g de peso de nacimiento y bebés con patología neonatal severa y aquellos que requirieron transfusiones múltiples en las primeras pocas semanas de vida necesitaron más transfusiones de sangre.
Brown y cols. [ 10 ] mostraron que el mejor predictor de la necesidad de más de 2 transfusiones de sangre después de la segunda semana de vida fue edad gestacional de menos de 30 semanas. En el presente estudio se confirman estas observaciones.
Los autores de este estudio también demostraron que el número de días que un niño fue ventilado se correlacionó bien con el número de transfusiones requeridas en total pero también con el número de transfusiones de sangre requeridas después del ingreso al estudio y suspensión del soporte ventilatorio. Esto es probablemente explicado por los requerimientos aumentados de transfusión de niños con displasia broncopulmonar, pero puede también sugerir que la hematopoiesis es más severamente deprimida en niños que estaban muy mal en las primeras semanas de vida.
Los marcadores hematopoiéticos son pobres predictores de la necesidad de transfusiones de sangre posteriores. Una razón de ésto puede ser que los niveles de eritropoietina en bebés prematuros son más bajos [ 11 ] y responden menos bien a la anemia que en los adultos [ 4 ]. Los autores han demostrado que hay una relación inversa entre los recuentos de reticulocitos y los niveles de hemoglobina y eritropoietina y niveles de hemoglobina. Hay también una fuerte relación entre los niveles de eritropoietina y los recuentos de reticulocitos subsiguientes, demostrando un efecto estimulante de eritropoietina en la producción de reticulocitos [ 12-14 ].
A pesar de ésto, los autores no pudieron demostrar un aumento en la hemoglobina después de un alto nivel de eritropoietina (> 30 mU/mL) o recuento de reticulocitos ( > 5%) en el grupo de pacientes del presente estudio, lo cual sugiere que estos parámetros son inútiles en predecir recuperación de la anemia de la prematuridad.
En algunos de los pacientes del presente estudio los niveles de hemoglobina aumentaron si los pacientes eran severamente anémicos (Hb < 9 g/dL) y su recuento de reticulocitos estaba sobre 5%, pero en otros pacientes el nivel de hemoglobina continuó cayendo a pesar de todo.
Brown y cols. [ 14 ] hicieron observaciones similares y mostraron que los niveles de hemoglobina continuaron cayendo en niños prematuros con AOP a pesar de niveles de eritropoietina y de recuentos de reticulocitos relativamente altos. Él sentía que esta aparente paradoja es explicada por el rápido aumento en el peso corporal y volumen total del glóbulo rojo y ésto es probablemente confundido por la frecuente necesidad para muestras sanguíneas en estos bebés. Esto explica los hallazgos del presente estudio e indica que incluso la eritropoyesis muy activa en niños prematuros puede ser incapaz para satisfacer la demanda para producción de glóbulos rojos.
Niveles de HbA y HbF
La síntesis de HbF declina gradualmente en el feto desde las 24 semanas de gestación en adelante [ 15 ] y Bard y Prossmane [16] demostraron que la transición de HbF a síntesis de HbA en bebés de menos de 32 semanas de gestación ocurría al mismo tiempo que este cambio se realiza en útero. Bard y Prossmane [16] confirmaron que ésto también era cierto para bebés muy enfermos de menos de 1000 gr de peso de nacimiento, sugiriendo que factores externos no afectan el momento de cambio de HbF a HbA.
El presente estudio demuestra claramente el patrón de caída en la concentración de HbF en las primeras semanas de vida en el niño prematuro. Los autores observaron con interés un aumento postnatal de la HbF absoluta, en la mayoría de los bebés que habían recibido transfusiones de sangre, generalmente después de la cesación de transfusiones. Esto confirma la observación previamente hecha de aumento en el porcentaje HbF, el cual era difícil de interpretar en el bebé que estaba recibiendo transfusiones [17]. El significado clínico de este aumento en HbF no está claro pero probablemente sea de significado clínico solo bajo condiciones estressantes.
Conclusiones
Los autores concluyen que la transfusión de sangre deprime la eritropoyesis en niños con anemia de la prematuridad pero este efecto no es sostenido. Hay evidencia de que la síntesis de HbF es estimulada después del nacimiento por transfusiones múltiples y ésto puede ser un marcador de hematopoiesis estressada. El significado clínico los cambios en HbF es probable que sea pequeño.
Los recuentos de reticulocitos y los niveles de eritropoyetina son relativamente inútiles en predecir la recuperación de la anemia de la prematuridad. Los niveles altos de
eritropoietina y los recuentos de reticulocitos en bebés anémicos parecen indicar que la eritropoyesis es activa pero ésto es a menudo insuficiente mantener los niveles de hemoglobina.
Los clínicos deben continuar transfundiendo bebés con anemia de la prematuridad cuando está clínicamente indicado hasta que se hayan establecido mejores marcadores de anemia de la prematuridad. Los parámetros clínicos como edad gestacional, peso de nacimiento y severidad de la enfermedad en etapa inicial de la vida, incluyendo longitud de la ventilación, son útiles en identificar a los bebés que probablemente requieren transfusiones múltiples durante la fase más tardía de su anemia de la prematuridad.
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