Dolor fetal . Revisión multidisplinaria sistemática de la evidencia

Susan J. Lee, JD ; Henry J. Peter Ralston, MD; Eleanor A. Drey, MD, EdM; John Colin Partridge, MD, MPH; Mark A. Rosen, MD

JAMA, August 24/31, 2005—Vol 294, No. 8 American Medical Association.

Traducción libre : Dr Gerardo Flores H.         Pediatra Neonatólogo    Puerto Montt  Chile

Adquisición de la evidencia

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Síntesis de la evidencia

¿ Qué es dolor ?

El dolor es una experiencia subjetiva sensorial y emocional que requiere la presencia de conciencia para permitir el reconocimiento de un estímulo como no placentero (referencias 5-7). Aunque el dolor se asocia comúnmente con estímulo físico nocivo,  tal como cuando uno sufre una herida, el dolor es fundamentalmente una estructura psicológica que puede incluso existir en ausencia de estímulo físico como se ve en el dolor de extremidad fantasma. La naturaleza psicológica del dolor tambien lo distingue de la nocicepción, la cual implica activación física de vías nociceptivas sin la experiencia emocional subjetiva de dolor (referencias 5,8): Por ejemplo, nocicepción sin dolor existe bajo el nivel de una lesión de médula espinal,  donde el reflejo de retirada frente a un estímulo nocivo ocurre sin percepción consciente de dolor. (Figura A).

Figura 1.- Vías de reflejo espinal y percepción del dolor

A.- Las respuestas reflejas a estímulo nocivo ocurren precozmente en el desarrollo, antes de que los circuitos tálamocorticales sean funcionales ;el estímulo nocivo gatilla reflejo de movimiento sin estar implicada la corteza.  Activada por un estímulo nocivo (1), una neurona sensitiva periférica (2) hace sinapsis con una internerurona del asta dorsal (3) que a su vez hace sinapsis con una neurona motora del asta ventral (4), causando una contracción muscular refleja y retiro de la extremidad. (referencia 5).

B.- Más adelante en el desarrollo , el estímulo nocivo (1) activa neuronas sensitivas periféricas (2) que hacen sinapsis con neuronas del tracto espinotalámico (3), cuyos axones se extienden sobre la médula espinal como el tracto espinotalámico (4) para hacer sinapsis con las neuronas del tálamo (5). Desde aquí, los axones tálamocorticales hacen sinapsis con neuronas corticales , dando por resultado la percepción consciente del dolor.

Debido a que el dolor es una construcción psicológica con contenido emocional, la experiencia del dolor es modulada por input emocional cambiante y puede requerir ser aprendida a través de la expriencia en la vida (referencias 7,9,10).  Independientemente de si el contenido emocional del dolor es adquirido,  la naturaleza sicológica del dolor presupone la presencia de circuito tálamocortical funcional para percepción consciente como se discute más adelante.

Capacidad fetal para sentir dolor

Neuroanatomía y desarrollo.

La nocicepción puede ser caracterizada por el movimiento reflejo en respuesta a un estímulo nocivo, sin participación cortical ó percepción consciente del dolor. La nocicepción involucra receptores sensitivos periféricos cuyas fibras aferentes hacen sinapsis en la médula espinal con las interneuronas, las cuales hacen sinapsis con neuronas motoras que tambien residen en la médula espinal. Estas neuronas motoras gatillan la contracción muscular, causando flexión de la extremidad alejándose del estímulo. (Figura A, referencia 11).

En contraste, la percepción de dolor requiere reconocimiento cortical del estímulo como no placentero.  Las vías aferentes de receptores sensitivos periféricos hacen sinapsis con neuronas de la médula espinal, cuyos axones se dirigen al tálamo , el cual envía aferentes a la corteza cerebral (Figura B, referencia 11)  activando cualquier número de regiones corticales (referencia 12). Los receptores sensitivos y las sinapsis de la médula espinal requeridas para la nocicepción se desarrollan más precozmente que las vías tálamocorticales requeridas para la percepción consciente del dolor (tabla 1).

Tabla 1. Desarrollo anatómico y funcional de las vías de nocicepción y percepción del dolor

No hay estudios humanos que hayan examinado directamente el desarrollo de los circuitos tálamocorticales asociados con la percepción del dolor.  La edad de desarrollo a la que las fibras talámicas del dolor alcanzan la corteza han sido inferidas desde estudios de otros circuitos tálamocorticales, los cuales pueden o no desarrollarse al mismo tiempo que las fibras talámicas mediadoras de la percepción cortical del dolor.

Estos estudios histológicos del neurodesarrollo describen típicamente la madurez fetal en términos de edad de desarrollo, representando el número de semanas postovulación ó postfertilización. Los clínicos usan habitualmente la edad gestacional, representando las semanas desde el primer día de la última menstruación . Cuando se refieren al feto en el mismo punto de desarrollo la edad gestacional es aprozimadamente 2 semanas mayor que la edad de desarrollo.

Un estudio histológico de la vía visual en 8 fetos humanos, cada uno en diferente edad de desarrollo, concluyó que las proyecciones talámicas alcanzan la corteza visual a las 21 - 25 semanas de edad de desarrollo (aproximadamente 23-27 semanas de edad gestacional ), basado en resultados de un feto de 24 semanas de edad de desarrollo (26 semanas de edad gestacional, referencia 18). Un estudio similar de 7 fetos encontró que las aferencias talámicas alcanzan la placa auditiva cortical a las 24 - 26  semanas de edad de desarrollo con 1 caso mostrando penetración inicial de placa cortical a las 22 semanas de edad de desarrollo (24 semanas de edad gestacional, referencia 24). 

En un estudio de 8 fetos humanos, los aferentes talámicos mediodorsales fueron primero observados en la placa cortical a las 22 semanas de edad de desarrollo (24 semanas de edad gestacional , referencia 19). 

Otro estudio histológico de 12 muestras encontró que aferentes desde regiones talámicas no especificadas alcanzan la corteza prefrontal en desarrollo en un prematuro de 27 semanas de edad de desarrollo, concluyendo que las fibras talámicas comienzan a entrar a la corteza entre las 26 - 28 semanas de edad de desarrollo (28 - 30 semanas de edad gestacional, referencia 28).  Otro estudio encontró que las aferentes talámicas no habían alcanzado la placa cortical somatosensitiva a las 22 semanas de edad de desarrollo (24 semanas de edad gestacional ).  Alrededor de las 24 semanas de edad de desarrollo (26 semanas de edad gestacional ), la densidad de las sinapsis de la placa cortical aumentó, aunque no necesariamente éstas eran de las aferentes talámicas. En base a estos estudios , las fibras tálamocorticales directas que no son específicas para el dolor comienzan a emerger entre las 21 y 28 semanas de edad de desarrollo (23 y 30 semanas de edad gestacional). Sin embargo, otros han propuesto que las conexiones tálamocorticales podrían tambien establecerse indirectamente si las aferentes tal{amicas hicieran sinapsis con las neuronas de la subplaca que a su vez podr{ian hacer sinapsis con las neuronas de la placa cortical.  La subplaca es una estructura fetal transitoria ubicada debajo de la placa cortical y sirve como un "compartimiento de espera" para varias aferentes , incluyendo aferentes talámicas en camino a la placa cortical. La subplaca retrocede después de las 30 semanas de edad de desarrollo, mientras que la placa cortical madura en las 6 capas de la corteza cerebral . En contraste a las fibras tálamocorticales directas , las cuales no son visibles hasta casi el tercer trimestre, las aferentes talámicas comienzan a alcanzar la subplaca somatosensitiva a las 18 semanas de edad de desarrollo (20 semanas de edad gestacional) y la subplaca visual a las 22 semanas de edad gestacional. Estas aferentes aparecen morfológicamente lo suficientemente maduras como para sinapsar con neuronas de la subplaca aunque ningún estudio humano ha mostrado que existen sinapsis funcionales entre aferentes talámicas y neuronas de la subplaca. Las  neuronas de la subplaca pueden hacer sinapsis con las neuronas de la placa cortical y dirigir el crecimiento de las aferentes talámicas a sus blancos sinápticos finales en la placa cortical.  A pesar de este rol de desarrollo ningún estudio humano ha demostrado que las sinapsis entre las neuronas de la subplaca y de la placa cortical transportan información sobre la percepción del dolor desde el tálamo a la corteza en desarrollo.

Electroencefalografía.

La presencia histológica de las fibras tálamocorticales es insuficiente para establecer capacidad para percepción de dolor. Esras estructuras anatómicas deben tambien ser funcionales.

Aunque no existe ningún “pattern de dolor ” electroencefalográfico, la electroencefalografía puede ser una manera de evaluar la función cortical general debido a que la medida de los electroencefalogramas (EEGs) suma los potenciales sinápticos de las neuronas corticales.  Sin embargo , la actividad EEG sola no prueba functionalidad, debido a que los neonatos con anencefalia que carecen de tejido neural funcional sobre el tronco cerebral pueden tener aún actividad EEG (referencia 32).  Se han caracterizado patterns EEG normales para neonatos tan pequeños como 24 semanas de edad postconcepcional (PCA) (es decir, edad gestacional más número de semanas postparto).  La actividad electroencefalográfica es normalmente asincrónica entre los hemisferios y casi toda discontinua en el menor de 27 semanas de edad PCA , llegando a ser la mayoría continua alrededor de las 34 semanas de edad PCA.  La sincronía interhemisférica aumenta alrededor de las 29 a 30 semanas de edad PCA, luego declina y posteriormente aumenta de nuevo, llegando a ser sincronía casi completa al término. Dadas estas diferencias entre los EEG adulto y neonatal, los patterns asociados con conciencia comprometida en adultos son inaplicables al análisis de los EEGs neonatales.

Algunos investigadores afirman que los patterns EEG que denotan vigilia indican cuando la conciencia es posible por primera vez. La vigilia es un estado de estar despierto mediado por el tronco cerebral y tálamo en comunicación con la corteza. En los prematuros, el pattern EEG más precoz que representa vigilia aparece alrededor de las 30 semanas de edad postconcepcional (PCA). Sin embargo, la vigilia sóla es insuficiente para establecer conciencia, dado que pacientes insconcientes en estado vegetativo persistente pueden tambien tener EEGs de vigilia. 

Los potenciales evocados somatosensitivos (SEPs) pueden tambien proporcionar evidencia de dolor procesado en la corteza somatosensitiva, aunque ellos no se usan clínicamente para probar vías del dolor. Los SEPs  testean los tractos de la columna dorsal de la médula espinal , que transmiten la sensación de dolor visceral a la corteza somatosensitiva vía tálamo. S-Los SEPs con distinto y constante N1 componentes de latencia peak normal están presentes a las 29 semanas de PCA, indicando que las conecciones talámicas con la corteza somatosensitiva son funcionales en este momento.

Estudios del comportamiento

Aunque ampliamente usados para evaluar dolor en neonatos, los reflejos de retiro y movimientos faciales no necesariamente representan percepción consciente de dolor. Los neonatos de término exhiben un “reflejo cutáneo de retiro” que es activado a un umbral mucho más bajo que el que produciría discomfort en un niño o adulto. Este umbral aumenta con la PCA, sugiriendo que la capacidad del neonato para distinguir entre estímulo nocivo y no nocivo está madurando. Además, el retiro en flexión por estímulo tactil es un reflejo espinal no cortical mostrado por niños con anencefalia y por individuos en estado vegetativo persistente que carecen de función cortical. 

Los estudios de comportamiento tambien han identificado a un conjunto de distintos movimientos faciales neonatales presentes durante procedimientos invasivos tales como punción con lanceta de talón pero ausentes durante procedimientos no invasivos . Estos movimientos faciales , que son similares a los de adultos que experimentan dolor fueron evidentes en neonatos a las 28 - 30 semanas de edad PCA pero no a las 25 - 27 semanas de edad PCA. Los movimientos faciales pueden no necesariamente ser corticalmente controlados . Un estudio no encontró diferencias en la actividad facial durante punción de talón con lanceta de neonatos con y sin injuria cortical significativa , sugiriendo que la actividad facial incluso alrededor de las 32 semanas de edad PCA puede no representar percepción consciente del dolor.

Respuestas al estrés.

Cambios hemodinámicos y neuroendocrinos en fetos experimentando procedimientos estresantes han sido usados tambien para inferir percepción de dolor. Tan precozmente como a las 16 semanas de edad gestacional , el flujo sanguíneo cerebral fetal aumenta durante venopunción y transfusiones que llegan a la vena hepática fetal a través de la pared abdominal fetal inervada pero no durante venopunción y transfusiones que involucran al cordón umbilical no inervado. El flujo sanguíneo cerebral aumentado no es necesariamente indicador de dolor, dado que se piensa que esta respuesta constituye “protección cerebral " mecanismo asociado con hipoxia y restricción de crecimiento intrauterino.

Otros investigadores midieron aumentos en las concentraciones de cortisol, endorfina y noradrenalina en plasma fetal, asociados con procedimientos invasivos intrauterinos, encontrando que los aumentos durante muestreo de sangre de la vena hepática eran mayores que aquellos de muestras del cordón umbilical. Sin embargo, estas respuestas neuroendocrinas no constituyen evidencia de dolor fetal, debido a que son mediadas por el sistema nervioso autónomo y el eje hipotálamo-hipófisis -adrenal sin procesamiento cortical consciente. Además, estas respuestas no son específicas para estímulo doloroso. Las concentraciones de noradrenalina plasmáticas aumentan después de transfusión por cordón umbilical y las concentraciones de endorfina plasmática pueden aumentar después de cordocentesis repetida. Las concentraciones plasmáticas de cortisol y endorfina aumentan durante actividades inocuas tales como el ejercicio . Por otra parte, en adultos, las respuestas neuroendocrinas al estrés pueden persistir a pesar de dolor postoperatorio bien controlado.

Los signos vitales tambien se han usado para evaluar el dolor fetal . Sin embargo, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria y niveles transcutáneos de oxígeno y CO2 no necesariamente difieren significativamente entre limpieza con alcohol y punción de talón con lanceta en prematuros (referencia 40). Otro grupo encontró que una proporción similar de neonatos llegó a ser hipóxico durante aspiración traqueal así como tambien durante cuidado de rutina no nocivo como lavado y peso. 

Anestesia y analgesia fetal

Los anestésicos y analgésicos son comúnmente usados para aliviar el dolor y discomfort.  A pesar del debate actual en relación a la capacidad fetal de sentir dolor, la anestesia y analgesia son aún justificables para procedimientos quirúrgicos llevados a cabo para mejorar la salud fetal.  Cuando el bienestar fetal a largo plazo es una consideración central, la evidencia de dolor fetal es innecesaria para justificar anestesia y analgesia fetal debido a que sirven otros no relacionados a la reducción del dolor incluyendo 1) inhibición de movimiento fetal durante un procedimiento ; 2) lograr atonía uterina para mejorar el acceso quirúrgico al feto y para prevenir contracciones y separación de la placenta ; 3) prevenir respuesta hormonal al estrés asociada con mal outcome quirúrgico en neonatos y 4) prevenir posibles efectos adversos sobre el neurodesarrollo a largo plazo y respuestas de comportamiento al dolor.

Estos objetivos no son aplicables a los abortos. Más bien, el beneficio hacia el feto representa la principal justificación para usar anestesia ó analgesia fetal durante el aborto , para aliviar el sufrimiento si existe dolor fetal. Como con cualquier decisión clínica As with any clinical decision, la seguridad y análisis cuidadoso del riesgo-beneficio debería ser llevado a cabo antes de realizar alguna intervención. Debido a que el principio de beneficencia tambien requiere que el ginecoobstetra actúe en los mejores intereses de la madre, el beneficio fetal potencial debe ser contrapesado contra los riesgos reales de la salud de la mujer. La seguridad y efectividad de las técnicas de analgesia y anestesia fetal propuestas se discuten más adelante.

Anestesia general para cirugía fetal

La cirugía fetal que implica laparotomía, histerotomía ó ambas, requiere anestesia general ó regional. La anestesia regional tal como anestesia epidural no anestesia al feto. La anestesia general es más comúnmente usada debido a que induce atonía uterina e inmovilización fetal. Estudios de agentes inhalados en ovejas preñadas determinaron que una dosis capaz de anestesiar la oveja tambien anestesiaba al feto. Administrando fentanil, pancuronio ó vecuronio al feto intramuscularmente puede suplementar analgesia o inmovilización. Para la mujer embarazada , la anestesia general se asocia con morbimortalidad aumentada, particularmente debido a complicaciones relacionadas con la vía aérea y riesgo aumentado de hemorragia por atonía uterina. Históricamente, la anestesia general fué usada en abortos , incluso en el primer trimeste, hasta que estudios encontraron que la anestesia general era la causa principal de mortalidad relacionada con aborto. Además de los aspectos de seguridad, la anestesia general aumenta el costo del aborto, haciéndolo prohibitivamente costoso para la mayoría de las pacientes que pagan de su bolsillo.

Anestesia y analgesia en procedimientos fetales minimamente invasivos.

En contraste a la cirugía fetal que requiere anestesia regional ó general , los procedimientos fetales mínimamente invasivos no implican laparotomía ó histerotomía materna y en su lugar usan agujas ó endoscopía para accesar al feto. Con el motivo de reducir el dolor , los riesgos aumentados de la anestesia general son injuestificados para estos procedimientos; los adultos típicamente experimentan procedimientos similares sin analgesia ó sólo con anestesia local. No existe ningún protocolo de analgesia fetal establecido para estos procedimientos, aunque 3 técnicas han sido propuestas , a saber, administración directa de medicamentos al feto, administración de medicamentos al feto vía infusión intravenosa materna y administración intra-amniótica de medicamentos.

Administración directa

Un grupo ha examinado los efectos de los analgésicos administrados directamente a los fetos humanos durante procedimientos mínimamente invasivos (referencia 87). Veinte y ocho fetos que recibieron fentanil intravenoso antes de transfusión sanguínea por vena hepática tuvieron menores cambios en la concentración de endorfina plasmática y en el flujo sanguíneo cerebral comparados con fetos que no recibieron .

La respuesta de cortisol no estuvo significativamente disminuída con fentanyl. Los investigadores no examinaron los riesgos para la mujer, tales como infección o sangramiento no controlado. Además, disminuir la respuesta a estrés es distinto a reducir el dolor. Por ejemplo, las concentraciones de glucosa y cortisol plasmático puede no diferir significativamente entre adultos con y sin dolor postoperatorio.

Administración vía infusión intravenosa materna

Para lograr concentraciones problablemente efectivas de fentanyl en plasma fetal vía transferencia placentaria, se requerirían dosis potencialmente inseguras a ser administradas a la madre. Aunque las dosis estándar de fentanyl son generalmente seguras para analgesia materna durante el trabajo de parto , el fentanyl puede plantear riesgos serios tales como hipoventilación si las dosis maternas son significativamente aumentadas para lograr mayor transferencia placentaria. La hipoventilación materna severa puede requerir intubación endotraqueal , la cual aumenta los riesgos y costos para la mujer, como se describió previamente. No existen datos sobre la dosis ó eficacia de usar medicamentos tales como diazepam y morfina para analgesia fetal vía infusión intravenosa materna , aunque algunos estudios han caracterizado la transferencia placentaria de estos medicamentos. Dos estudios relacionados encontraron que bajas dosis de remifentanil vía infusión intravenosa materna lograron inmovilización fetal durante coagulación con laser de vasos placentarios. Sin embargo, la inmovilización no equivalente a reducción del dolor y estos procedimientos no implicaron cirugía del feto.

Administración intra-amniótica

Conclusiones

El dolor es una experiencia emocional y psicológica que requiere reconocimiento consciente de un estímulo nocivo. Consiguientemente la capacidad para percepción consciente del dolor puede presentarse sólo después que la vías tálamocorticales comiencen a funcionar, lo cual puede ocurrir en el tercer trimestre alrededor de las 29 a 30 semanas de edad gestacional, basado en los datos limitados disponibles. Estudios histológicos de pequeña escala de fetos humanos encontraron que las fibras tálamocorticales comienzan a formarse entre las 23 y 30 semanas de edad gestacional , pero estos estudios no examinaron específicamente las vías tálamocorticales activas en la percepción del dolor. Mientras que la presencia de fibras tálamocorticales es necesaria para la percepción del dolor , su mera presencia es insuficiente, esta vía debe tambien ser funcional. Se ha propuesto que transitoriamente, circuitos funcionales tálamocorticales pueden formarse vía neuronas de la subplaca alrededor de la mitad de la gestación, pero ningún estudio humano ha demostrado esta precoz funcionalidad . En su lugar, SEPs constante aparecen a las 29 semanas de edad PCA y los patterns EEG que denotan vigilia  aparecen alrededor de las 30 semanas de edad PCA. Estos 2 tests de función cortical sugieren que la percepción consciente del dolor no comienza antes del tercer trimestre. Los reflejos de retiro cutáneos y respuestas hormonales al stress presentes precozmente en el desarrollo no son explícitos o evidencia suficiente de la percepción del dolor dado que no son específicas a estímulos nocivos y no son mediados corticalmente.

Una variedad de técnicas anestésicas y analgésicas se han usado para cirugía fetal, incluyendo anestesia genral materna , anestesia regional y administración de medicamentos para transferencia placentaria al feto. Sin embargo, estas técnicas no son necesariamente aplicables a los abortos. Los procedimientos quirúrgicos llevados a cabo para beneficio fetal usan anestesia para lograr objetivos no relacionados al control del dolor, tales como relajación uterina, inmovilización fetal y posible prevención de respuestas endocrinas a stress asociadas con malos outcomes quirúrgicos. Así, la anestesia fetal puede estar médicamente indicada para cirugía fetal, independientemente si existe dolor fetal.

En el contexto del aborto, la analgesia fetal debiera ser usada solo para beneficio hacia el feto, asumiendo que el dolor fetal existe. Este interés debe ser considerado en conjunto con la seguridad materna y efectividad fetal de cualquier técnica anestésica o analgésica propuesta. Por ejemplo, la anestesia general aumenta la morbimortalidad del aborto en mujeres y aumenta sustancialmente los costos del aborto.

Debido a que la percepción del dolor probablemente no funciona antes del tercer trimestre , las discusiones de dolor fetal en los abortos realizados antes del fin del segundo trimestre no deben ser obligatorias. No debiera recomendarse ni ofrecerse de rutina anestesia o analgesia fetal para abortos debido a que las técnicas experimentales actuales proporcionan beneficio fetal desconocido y pueden aumentar los riesgos para la mujer. Investigación adicional debería focalizarse sobre cuando las vías tálamocorticales relacionadas con el dolor llegan a ser funcionales en los humanos. Si el feto puede sentir dolor la investigación adicional puede conducir a técnicas de anestesia ó analgesia fetal efectivas que sean tambien seguras para las mujeres .

Referencias