Indometacina profiláctica, ductus y displasia broncopulmonar

Octubre 2006

 

Indometacina profiláctica, ductus arterioso persistente y riesgo de displasia broncopulmonar : análisis adicional del estudio clínico de Indometacina profiláctica en prematuros (TIPP) .

 

Bárbara Schmidt, MD, MSC, Robin S. Roberts, MSC, Avroy Fanaroff , MD, Peter Davis, MD, Haresh M. Kirpala NI, MD, MSC, Chuks Nwaesel, MD, Michael Vincer , MD, y los TIPP investigadores.

 

From the Departments of Pediatrics and Clinical Epidemiology and Biostatistics, Mc- Master University, Hamilton, Ontario, Canada; Department of Pediatrics, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio; University of Melbourne and Murdoch Children’s Research Institute, Melbourne, Victoria, Australia; Salvation Army Grace Hospital, Windsor, Ontario, Canada; and Department of Pediatrics, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada

 

J Pediatr 2006;148:730-4

 

Traducción libre   Dr Carlos González K     Pediatra   Puerto Montt/Puerto Varas     Chile

 

BPD Bronchopulmonary dysplasia

ELBW Extremely low birth weight

FiO2 Fraction of inspired oxygen

PDA Patent ductus arteriosus

SD Standard deviation

TIPP Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms

 

 

El Estudio Internacional de Profilaxis con Indometacina en Prematuros (TIPP) randomizó 1202 recién nacidos de extremo bajo peso de nacimiento (EBPN) poco después del nacimiento para profilaxis con indometacina o placebo. 1 El resultado primario fue muerte o compromiso neurosensorial a la edad de 18 meses; sin embargo, los efectos de la profilaxis con indometacina en morbilidades neonatales como ductus arterioso persistente (DAP) y displasia broncopulmonar (DBP) también fueron examinados.1  Como en estudios previos la Indometacina profiláctica disminuyó la incidencia de DAP sintomática en más del 50%. 1,2  Un régimen medicamentoso que evita el DAP en niños muy prematuros debería mejorar los resultados pulmonares, porque el DAP ha sido fuertemente implicado en la patogénesis de la DBP. 3-7.  Pero en el estudio TIPP, la profilaxis con indometacina no redujo la DBP, definida como la necesidad de suplementar oxígeno a la edad postmenstrual de 36 semanas. 1 Este hallazgo es consistente con los resultados de estudios controlados previos que definen DBP como la necesidad de suplementar oxígeno a los 28 días. 2

 

¿Por qué la profilaxis con indometacina previene el DAP, pero no la DBP? Existen 2 posibles respuestas a esta pregunta. Primero, la asociación  frecuentemente observada entre DAP y el riesgo de DBP puede no tener una relación causal. Alternativamente, el DAP puede ciertamente contribuir al desarrollo de la DBP, pero los efectos secundarios dañinos de la indometacina pueden contrarrestar cualquier beneficio derivado del cierre farmacológico del ductus.  Nosotros abordamos este análisis secundario de la base de datos del TIPP para explorar la segunda posibilidad. . En atención a los bien descritos efectos adversos renales  de la indometacina,2  nosotros planteamos la hipótesis de que la retención de fluidos inducidos por drogas puede incrementar el edema pulmonar. Nosotros planteamos nuestra segunda hipótesis siguiendo el reporte de una severa hipertensión pulmonar después de la profilaxis con ibuprofeno en niños muy prematuros. 8 Esta observación nos impulsó a buscar un efecto similar en la base de datos TIPP, porque el ibuprofeno y la indometacina son ambos inhibidores de la ciclooxigenasa.

 

Dirigimos una revisión de todos los acontecimientos adversos pero no encontramos ningún reporte  de hipertensión pulmonar severa en niños que habían sido aleatorizados para indometacina profiláctica.9 Sin Embargo, notamos que la profilaxis con indometacina aumentó significativamente la fracción el oxígeno inspirado (FiO2) durante la primera semana de vida en la cohorte de estudio TIPP. En el presente estudio, examinamos 2 potenciales mecanismos – la retención de fluido y una gran necesidad de suministrar oxígeno- que  puedan ayudar a explicar porque la profilaxis con indometacina previene la DAP, pero no la DBP.

 

Métodos

 

Población del estudio

 

Niños con rangos de peso de nacimiento entre 500 a 999 g fueron enrolados en el estudio internacional TIPP entre Enero de 1996 y Marzo de 1998.1 Los comité de ética  de todos los centros clínicos en Canadá, lo Estados Unidos, Australia, Nueva Zelandia, y Hong Kong aprobaron el protocolo de estudio, y el consentimiento informado escrito fue obtenido de un padre o un cuidador de cada niño. Puesto que los niños que murieron antes de una edad postmenstrual de 36 semanas no pueden desarrollar DBP como esta definido por el protocolo de estudio de TIPP, solo aquellos niños sobrevivientes a la edad de 36 semanas fueron elegidos para el estudio.

 

Randomización e Intervención

 

Los detalles de la aleatorización y la intervención de estudio han sido publicados en otro sitio.1 Tratamientos ya sea con 0.1 mg/kg de indometacina (INDOCID DAP, Merck Frosst) o un volumen equivalente de solución salina normal fueron iniciados durante las primeras 6 horas de la vida. Tres dosis de la droga de estudio fueron dadas en intervalos de 24 horas.

 

Outcomes

 

El DAP fue diagnosticado por estudios de flujo con ecocardiografía y Doppler, los cuáles fueron solicitados sólo en casos de sospecha por la condición clínica. La confirmación de shunt ductal de izquierda a derecha por ecocardiografía de flujo Doppler fue requerida antes de que sea indicada la  terapia farmacológica o quirúrgica para el cierre del ductus.1 Todas la otras decisiones de manejo estuvieron a discreción  de los clínicos locales, quienes estaban ajenos a la asignación aleatoria de los niños para indometacina profiláctica o placebo. Indometacina fue la única droga usada para el cierre del ductus durante el período de estudio en los centros participantes. La DBP fue definida como la necesidad para oxígeno suplementario a una edad postmenstrual de 36 semanas.1

 

Variables explicativas

 

Como parte de la recolección de datos prospectivos en el estudio TIPP, la FiO2 fue registrada al momento de la toma de sangre de rutina matinal, durante los primeros 7 días de vida. La FiO2 en el día 7 de la vida se usó para examinar el efecto de indometacina profiláctica en la oxigenación. Además, el volumen diario de orina fue registrado durante los primeros 7 días y el peso corporal fue registrado en el día 7. El cambio proporcional de peso entre el nacimiento y el fin de la primera semana de vida se usaron para examinar el efecto de la indometacina profiláctica en el balance hídrico neto.

 

Análisis estadístico

 

El débito promedio de orina y la FiO2 fueron representadas gráficamente juntamente con sus intervalos de confianza de 95 % para toda la población de estudio según su tratamiento aleatorizado ya sea placebo o profilaxis con indometacina. La interacción entre el efecto de la profilaxis con indometacina en la DBP en presencia o ausencia de DAP fueron examinados empleando regresión logística. La regresión logística se usó también para modelar el efecto de la indometacina en DBP en el subgrupo de pacientes del TIPP que no desarrollaron DAP. Este análisis fue conducido introduciendo variables en 3 pasos: 1) Tratamiento randomizado (profilaxis con indometacina o placebo) , 2) tratamiento randomizado más un conjunto preespecificado de covariables basales (esteroides antenatales, edad gestacional, sexo, nacimiento múltiple, FiO2 en el día 1, intubación en el día 1) y 3) tratamiento randomizado más covariables basales más las 2 variables explicativas (diferencia de peso entre el nacimiento y el término de la primera semana  y FiO2 en el día 7). La intención de este análisis fue determinar cuanto de la diferencia observada en la frecuencia de DBP puede ser explicada por variables basales y cuanto podría ser explicado por la adición de variables explicativas ó aclaratorias , diferencia de peso y FiO2 al día 7.

 

Resultados

 

Estudio de cohorte

 

En el grupo con profilaxis con indometacina, 103 de 601 niños (17%) fallecieron antes de la edad postmenstrual de 36 semanas, comparada con 96 de 601 niños (16%) en el grupo placebo. De los 1003 sobrevivientes elegidos para el estudio actual, 4 niños (2 en cada grupo de tratamiento) habían perdido datos de DBP. Esto dejó 999 niños en nuestro análisis de cohorte, de los cuales 496 fueron asignados profilaxis con indometacina  y 503 a placebo.

 

Oxígeno suplementario y Volúmenes de orina después de la profilaxis con Indometacina y placebo

 

La Figura 1 muestra que la profilaxis con indometacina incrementa significativamente la necesidad de oxígeno suplementario desde el día 3 hasta al menos el día 7 de vida. (El requerimiento de oxígeno no fue registrado más allá del día 7.)

 

Figura 1: Requerimientos de oxígeno suplementario en grupos de indometacina y placebo. El promedio diario de la fracción oxigeno de suplementario esta representada gráficamente con intervalos de confianza del 95% durante la primera semana de vida de 999 niños de EBPN quienes fueron randomizados para profilaxis con indometacina (n = 496) o placebo (n = 503) poco después del nacimiento y quienes sobrevivieron a la edad postmenstrual de 36 semanas.

 

 

La profilaxis con Indometacina tambien redujo en volumen urinario durante los primeros días de vida (Figura 2).  

 

Figura 2. Volúmenes de orina en grupos con indometacina y placebo. El volumen promedio de orina diario esta representado gráficamente con intervalos de confianza del 95% durante la primera semana de vida de 999 niños de EBPN quienes fueron randomizados para profilaxis con indometacina (n = 496) o placebo (n = 503) poco después del nacimiento y quienes sobrevivieron a la edad postmenstrual de 36 semanas.

 

 

Interacción entre Profilaxis con indometacina, DAP, y el riesgo de DBP

 

La relación de tratamiento randomizado entre DAP y DBP se muestra en la Tabla I. La incidencia  de DAP se redujo por la indometacina profiláctica, pero el riesgo de DBP no. Los niños que desarrollaron un DAP tenían un alto riesgo de DBP (55%; 192/351) comparados con los niños sin DAP (38%; 248/648). La tabla I muestra que este incremento en el riesgo de BDP en niños con DAP fue similar después de la asignación a indometacina profiláctica (52%) o placebo (56%).  Sin embargo, entre los infantes que no desarrollaron DAP, el riesgo de DBP se incrementó después de la indometacina profiláctica (43%) comparado con tratamiento con placebo (30%) (30%) (P [interacción] = 0.015) . Aquellos niños cuyos ductus cerró después de indometacina profiláctica no estuvieron tan bien protegidos de DBP como los niños tratados con placebo cuyo ductus se cerró espontáneamente. El resto de este análisis examina nuestras dos explicaciones hipotéticas para este riesgo incrementado de DBP después de la profilaxis con indometacina en el subgrupo de niños sin DAP.

 

 

Table I. Interaction between indomethacin prophylaxis, PDA, and the risk of BPD

 

 

 

Regresión logística de DBP en niños sin DAP

 

Al término de la primera semana de vida, los niños sin DAP recibieron un promedio de FiO2 de 0.27 (desviación estándar [SD], 0.10) después de la profilaxis indometacina y 0.24 (SD, 0.08) después del tratamiento con placebo (P < 0.0001). Su pérdida promedio de peso desde el nacimiento fue de 4.8% (SD, 9.6) después de la profilaxis con indometacina comparada con 10.1% (SD, 7.6) después del placebo (P < 0.0001). La Tabla II resume 3 modelos de regresión logística de DBP en niños sin DAP. El primero, modelo no ajustado muestra un significativo incremento en el riesgo de DBP asociado con profilaxis con indometacina. El modelo 2 muestra que alrededor de 1/3 de este elevado riesgo de DBP puede ser explicado por los desbalances en las variables de base. Después del ajuste para las variables de base preespecificadas listadas en la Tabla II, los odds ratio fueron reducidos de 1.77 a 1.50, pero la profilaxis con indometacina sigue siendo un significativo  factor de riesgo de DBP. En el modelo 3, las 2 variables explicativas (pérdida de peso entre el nacimiento y el término de la primera semana y FiO2 al día 7) fueron agregadas. Éstas fueron las únicas variables explicativas probadas. FiO2, la variable más fuerte, introducida en la primera parte del modelo. Pero ambas variables proveyeron poder explicativo fuerte y estaban sólo modestamente correlacionados con uno otro (r .15). Conjuntamente ellas explicaron casi todos los efectos adversos en DBP, resultando en un odds radio de solo 1.12 para el tratamiento en el modelo 3 (Tabla II).

 

 

Tabla II. Logistic regression of BPD in infants without PDA

 

 

 

Discusión

 

El análisis adicional de las bases de datos TIPP revela que la profilaxis con indometacina incrementa la necesidad de oxígeno suplementario desde el día 3 al menos hasta el día 7 de vida. La profilaxis con indometacina también disminuyó los volúmenes de durante los primeros cuatro días de vida y redujo la pérdida de peso al final de la primera semana de vida. Exploramos si uno o ambos de estos efectos dañinos de droga pueden explicar por qué la profilaxis del Indometacina no altera la incidencia de DBP, a pesar de reducir la incidencia de DAP.  Empezamos este análisis exploratorio examinando las tasas de DBP en los subgrupos de niños con y sin DAP.

Encontramos una interacción fuerte entre la profilaxis con Indometacina, DAP, y el riesgo de DBP. Esta interacción puede explicar la falta de un efecto beneficioso de la indometacina profiláctica en la DBP. En niños con DAP, los riesgos de DBP fueron similares en los grupos con indometacina y  placebo. Sin embargo, en niños sin DAP, la incidencia de DBP fue superior después de la profilaxis con indometacina que después del tratamiento del placebo. El análisis de regresión logística sugiere que los efectos adversos tempranos de la indometacina en la oxigenación y en la pérdida de peso neto podrían contrarrestar cualquier beneficio pulmonar potencial del cierre ductal inducido por fármaco. Es bien sabido que la profilaxis con indometacina disminuye la diuresis 2   . Volúmenes de orina más bajos e inadecuada titulación de aporte hídrico en respuesta a flujo urinario disminuído en respuesta al reducido flujo de orina conduce a una pérdida de peso más pequeña hacia el fin de la primera semana. Es menos obvio por qué la profilaxis con indometacina empeora la oxigenación en los niños del estudio TIPP, porque este efecto fue en gran medida independiente del efecto adverso de droga en el balance hídrico. Recientemente, Lassus y cols. 10 reportaron que altos niveles de 6-ketoprostaglandina pulmonar F1α, un metabolito estable de la prostaciclina, esta asociado con distress respiratorio menos severo en niños de pretérmino. La indometacina reduce la prostaciclina pulmonar,10 lo cual puede tener repercusiones deletéreas para el pulmón. Es de destacar que Gerdes y cols 11 advirtieron hace muchos años que la indometacina puede incrementar más bien que reducir la inflamación pulmonar y fibrosis en niños de pretérmino por el incremeto de la actividad elastasa y la concentración de fibronectina en el fluído de lavado broncoalveolar. En un pequeño estudio randomizado de  27 niños de pretérmino, Yaseen el al 12 previamente reportaron que la profilaxis con indometacina aumentó los requerimientos de oxígeno durante las primeras 48 horas de vida. En la gran cohorte multicéntrica TIPP, la profilaxis con indometacina incrementó la necesidad de suplementar con oxígeno al menos hasta el día 7 de vida.

Los autores no recogieron datos del estado respiratorio diario más allá del día 7, porque este estudio fue diseñado primariamente para evaluar los efectos a largo plazo de la profilaxis con indometacina.1 Van Overmeire et al 13 observaron un efecto adverso comparable de indometacina sobre la necesidad de oxígeno suplementario después del tratamiento precoz de DAP; niños extremadamente prematuros que fueron randomizados para tratamiento con indometacina en el día 3 de vida tuvieron requerimientos mayores de oxígeno que aquellos niños cuyo DAP no fue tratado con indometacina hasta el día 7 de vida.

El presente estudio ha generado 2 hipótesis convincentes que pueden explicar por qué la profilaxis con indometacina no reduce la DBP a pesar de la fuerte reducción de DAP.  Sin embargo, la naturaleza exploratoria de nuestro análisis indica investigaciones prospectivas futuras para confirmar o refutar nuestras hipotesis. Las limitaciones del presente el estudio incluyen el hecho que DAP sintomático fue diagnosticado después de la asignación aleatoria para placebo o indometacina profiláctica, y así nuestra comparación del tratamiento dentro de los subgrupos no- DAP no fue aleatorizada.  El estudio también no fue planeado prospectivamente; desarrollamos nuestro plan de estudio sólo después de los efectos de que los efectos discordantes de indometacina profiláctica en DAP y DBP fueran conocidos. Importantemente, sin embargo, no seleccionamos nuestras 2 variables explicativas de un gran conjunto. Los autores planificaron a priori examinar sólo los potenciales efectos adversos de la profilaxis con indometacina sobre la oxigenación y sobre la pérdida de peso durante la primera semana de la vida.

Nuestro plan de análisis dirigido reduce la probabilidad de  que nuestros hallazgos estadísticamente fuertes sea debidos al azar. Este análisis exploratorio fue impulsado por la suposición común de que ductus contribuye a potenciar el desarrollo de la DBP.3-7 Sin Embargo, es importante hacer énfasis en que una relación de causa y efecto entre DAP y DBP no ha sido probada tampoco animales de experimentación 14 o niños humanos.15 Consecuentemente, el DAP puede ser simplemente un indicador de riesgo elevado para DBP en vez de causa de DBP. Según esta hipótesis alternativa, los niños que están “destinados” a desarrollar DAP tendrán un riesgo elevado de DBP sin distinción del momento o el tipo de tratamiento usado para lograr el cierre del DAP.15 Estudios controlados futuros que comparen estrategias efectivas para el cierre del DAP con placebo o sin terapia son necesarias para determinar si DAP es una causa de DBP o simplemente un indicador de riesgo pulmonar aumentado.

 

Referencias

  1. Schmidt B, Davis P, Moddemann D, Ohlsson A, Roberts RS, Saigal S, et al. Long-term effects of indomethacin prophylaxis in  extremely low birth weight infants. N Engl J Med 2001;344:1966-72.

  2. Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD000174.

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  4. Rojas MA, Gonzalez A, Bancalari E, Claure N, Poole C, Silva-Neto G. Changing trends in the epidemiology and pathogenesis of neonatal chronic lung disease. J Pediatr 1995;126:605-10.

  5. Todd DA, Jana A, John E. Chronic oxygen dependency in infants born at 24–32 weeks’ gestation: the role of antenatal and neonatal factors. J Paediatr Child Health 1997;33:402-7.

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  9. Schmidt B, Wright LL, Davis P, Solimano A, Roberts RS, Indomethacin Prophylaxis in Preterms Investigators. Ibuprofen prophylaxis in preterm neonates. Lancet 2002;360:492.

  10. Lassus P, Viinikka L, Ylikorkala O, Pohjavuori M, Andersson S. Pulmonary prostacyclin is associated with less severe respiratory distress in preterm infants. Early Hum Dev 2002;67:11-8.

  11. Gerdes JS, Harris MC, Polin RA. Effects of dexamethasone and indomethacin on elastase, alpha 1-proteinase inhibitor, and fibronectin in bronchoalveolar lavage fluid from neonates. J Pediatr 1988;113:727-31.

  12. Yaseen H, al Umran K, Ali H, Rustum M, Darwich M, al-Faraidy A. Effects of early indomethacin administration on oxygenation and surfactant requirement in low birth weight infants. J Trop Pediatr 1997;43:42-6.

  13. Van Overmeire B, Van de Broek H, Van Laer P, Weyler J, Vanhaesebrouck P. Early versus late indomethacin treatment for patent ductus arteriosus in premature infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 2001;138:205-11.

  14. McCurnin DC, Yoder BA, Coalson J, Grubb P, Kerecman J, Kupferschmid J, et al. Effect of ductus ligation on cardiopulmonary function in premature baboons. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1569-74.

  15. Laughon MM, Simmons MA, Bose CL. Patency of the ductus arteriosus in the premature infant. Is it pathologic? Should it be treated? Curr Opin Pediatr 2004;16:146-51.