Ventilación Mecánica y Outcomes

Octubre 2006

 

 

Estudio clínico randomizado de ventilación oscilatoria de alta frecuencia ó ventilación convencional en neonatos de edad gestacional 28 semanas ó menos : outcomes respiratorio y neurológico a los 2 años.

 

N Marlow, A Greenough, J L Peacock, L Marston, E S Limb, A H Johnson, S A Calvert, for the United Kingdom Oscillation Study Group

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91:F320–F326

 

Traducción libre   Dr Gerardo Flores Henríquez       Pediatra Neonatólogo   Puerto Montt   Chile

 

Abreviaciones : CV, conventional ventilation; HFOV, high frequency oscillatory ventilation; UKOS, United Kingdom oscillation study

 

 

Los efectos de la ventilación oscilatoria de alta frecuencia (HFOV) y de la ventilación convencional (CV) sobre la morbilidad respiratoria y neurológica a corto plazo han sido comparados en varios estudios.1-10  Tales observaciones a corto plazo pueden tener valor predictivo pobre para el outcome en la infancia , pero hasta la fecha solamente dos informes han proporcionado información sobre outcome a largo plazo. El estudio clínico HiFi evaluó morbilidad respiratoria y outcome del neurodesarrollo hasta los 2 años de edad post-término para el 77% de los sobrevivientes.11 El crecimiento y status respiratorio clínico no difieren entre los dos grupos , pero el outcome de neurodesarrollo fue peor en el grupo de HFOV, en acuerdo con el exceso de anormalidades importantes de la ecografía craneal identificadas en el reporte original. Este estudio utilizó una estrategia de bajo volumen HFOV,  el cual ahora se piensa que es subóptimo en prematuros con sindrome de distress respiratorio .12 En el estudio PROVO de un solo centro se observó similar outcome del neurodesarrollo y prevalencia de morbilidad respiratoria clínica a los 6 años entre los dos grupos, aunque las mediciones formales de función respiratoria fueron significativamente más pobres en el grupo CV .13 Sin embargo, el número de niños muy inmaduros incluídos en este estudio era pequeño.  El estudio United Kingdom oscillation study (UKOS)) asignó randomizadamente a 797 niños nacidos entre 23 y 28 semanas de gestación a recibir HFOV ó CV dentro de una hora del nacimiento. No se encontró ninguna diferencia en outcomes a corto plazo : mortalidad, incidencia de enfermedad pulmonar crónica y apariencias en la ecografía craneal neonatal .10  El estudio también fue diseñado para determinar si cualquier modalidad ventilatoria se asociaba con morbilidad respiratoria o del neurodesarrollo a más largo plazo. Los autores del presente estudio reportan el outcome para los niños sobrevivientes hasta los 2 años de edad corregidos para prematuridad.

 

Métodos

 

Población del estudio

 

De los 592 niños sobrevivientes que fueron ingresados al estudio y dados de alta a su hogar, siete murieron posteriormente, ningún cuestionario del outcome fue devuelto para 164 y la información del outcome estaba disponible para 428 desde 22 centros en el Reino Unido y uno de cada uno desde Australia, Irlanda y Singapur (figura 1). Los niños fueron seguidos por su pediatra local hasta los 2 años de edad corregida por prematuridad. Los cuestionarios fueron enviados al pediatra local responsable del seguimiento cuando cada niño alcanzó 21 meses de edad de post-término, con una solicitud para que el niño fuese evaluado tan estrechamente como sea posible a los 24 meses edad de post-término y dentro de la "ventana" de 22-28 meses. Hasta dos recordatorios fueron enviados a los pediatras cuando los cuestionarios no habían sido devueltos al centro coordinador a los 25 meses de edad de post-término.

 

 

Figura 1 .- Recruitment and follow up of infants. *This includes three children for whom questionnaires were returned without data. The window for follow up was 22–28 months of age corrected for prematurity. CV, Conventional ventilation; HFOV, high frequency oscillatory ventilation.

 

Si los cuestionarios aún no eran devueltos, en el Reino Unido el visitador de salud local del niño fue llamado por teléfono y se le pidió completara el formulario. Se solicitó a los pediatras llenar 2 formularios. Un cuestionario respiratorio solicitba los detalles sobre la frecuencia de la tos y signología bronquial obtructiva y su relación a infección, uso de fármacos respiratorios, oxígeno domiciliario e ingresos a hospital (por razones respiratorias y otras). La información social y demográfica, incluyendo antecedentes familiares de tabaquismo y atopia, también fue registrada. Un cuestionario del neurodesarrollo registró información sobre estado de salud y antropometría. Además, se envió por correo a los padres por separado un cuestionario que incluía preguntas en tres áreas: desarrollo cognoscitivo no verbal (derivado de items en las escalas de Bayley de desarrollo infantil14) y vocabulario y lenguaje (derivada de las escalas de lenguaje de MacArthur). 15  El cuestionario original fue validado en una población de término y modificado para este estudio para incorporar mejor sensibilidad a scores de desarrollo más bajos.16  Un score total de < 49 alcanzó 81 % de sensibilidad y 81% de especificidad para un índice mental del desarrollo de la escala de Bayley de ≤ 70 (más de dos desviaciones estándar bajo el promedio).16 

 

Métodos estadísticos

 

El estudio original fue empoderado para detectar una diferencia del 12% en las tasas de discapacidad (tasa estimada 17%), o una diferencia del 14% en los síntomas respiratorios (estimaciones: 50% durante el primer año; 33% durante el segundo año). Los autores compararon la línea de base del niño , materna y de variables socioeconómicas entre los dos grupos de randomización , para confirmar que las muertes o pérdidas de los niños en el seguimiento no habían afectado el balance. Para investigar cualquier sesgo potencial debido a la omisión de pacientes con datos faltantes ó datos obtenidos fuera de la ventana especificada, los autores compararon outcomes neonatales importantes en los tres grupos posibles de pacientes: a) aquellos cuyos cuestionarios fueron terminados dentro de la ventana especificada (22-28 meses post-término); b) aquellos cuyos cuestionarios fueron terminados fuera de la ventana; c) aquellos cuyos cuestionarios no habían sido devueltos.  El análisis fue sobre una base de intención de tratar usando los datos de seguimiento obtenidos exclusivamente dentro de la ventana de 22-28 meses. Los riesgos relativos con intervalos de confianza del 95% fueron calculados para estimar el efecto relativo de HFOV comparada con CV para todos los outcomes categóricos. Los outcomes neurológicos adversos fueron relativamente infrecuentes, y así cada variable neurológica era dicotomizada en cualquier outcome adverso (principal o de menor importancia) o desarrollo normal. Para los outcomes respiratorios, donde la morbilidad era común , cada variable fue dicotomizada en el outcome más extremo; por ejemplo, tos o sigonología obtructiva más de una vez por semana, versus cualquier otro outcome donde había más de dos niveles de outcome.  Todos los datos antropométricos fueron analizados como scores de desviación estándar para ajustar por edad y sexo.17 Para comparar estos datos y el score de desarrollo cognoscitivo por modo de ventilación, fueron calculados los promedios e intervalos de confianza del 95% para las diferencias en score promedios . La discapacidad total y la antropometría fueron analizados por  dos grupos de edad gestacional (23-25 semanas y 26-28 semanas) como se usó para estratificar en la randomización original.10 Los efectos de la edad gestacional y sexo del niño fueron testeados ajustando un término de interacción en el modelo. El análisis estadístico fue realizado (LM, ESL, JLP) usando Stata v7 (Stata Corporation, College Station , Texas, E.E.U.U.).   La aprobación para el estudio fue concedida por el South Thames Multicentre Research Ethics Committee y por el comité local de ética de investigación en cada centro participante. El consentimiento informado escrito fue obtenido de los padres de todos los niños participantes.

 

Resultados

 

Los cuestionarios respiratorios y del neurodesarrollo terminados por los pediatras fueron devueltos para 428 niños (73%), de los cuales 373 (87% de los devueltos) estaban dentro de la ventana especificada de la edad. Los padres devolvieron los cuestionarios de desarrollo dentro de la ventana especificada de la edad para 288 niños (49% de sobrevivientes al alta) . La proporción de niños con dependencia de oxígeno a las 36 semanas de edad postmenstrual , oxígeno suplementario al alta o anormalidad importante en la ecografía craneal no difirió significativamente entre aquellos niños con la información devuelta dentro de la ventana de seguimiento, fuera de la ventana, o aquellos sin datos de seguimiento (tabla 1).

 

Tabla 1 Comparison of main neonatal outcomes by response status (data returned within or outside of the 22–28 month follow up window or not at all) at 2 years of age

 

 

Hubo un buen balance en las características del niño y materna entre los dos grupos de ventilación entre niños con datos de seguimiento (tabla 2). Específicamente, ellos fueron bien pareados en términos de los determinantes principales del outcome : peso del nacimiento, edad de gestacional, sexo del niño o anormalidad importante en la ecografía craneal.

 

Table 2 Characteristics at birth for children with follow up data at 2 years obtained at 22–28 months corrected gestational age by mode of ventilation

 

 

Outcomes respiratorios

 

La frecuencia de síntomas respiratorios reportados fue alta: la mitad de los padres reportó que su niño sufría de tos, de los cuales 31% tosían con frecuencia (más de una vez por semana); 37% reportaron signología obtructiva, de los cuales 30% se obstruían con frecuencia. En total 41% habían recibido medicación inhalada (tabla 3).

 

Table 3 Respiratory outcomes at 2 years

 

 

 

Los ingresos al hospital por problemas respiratorios eran comunes: 43% de los niños habían tenido una admisión respiratoria en algúan momento durante los primeros dos años (tabla 3). Comparado con aquellos asignados a CV, los riesgos relativos para aquellos asignados a HFOV de tos frecuente, signología obtructiva frecuente ó readmisión al hospital por un diagnóstico respiratorio fueron 0.76, 1.04, y 1.01 respectivamente; ninguno era significativamente diferente (tablas 3 y 4). Entre los niños nacidos a 23-25 semanas de gestación y asignados a HFOV, cinco (28%) tenían signología obtructiva frecuente, 11 (44%) tenían tos frecuente y 23 (45%) habían recibido medicación inhalada comparado con siete (33%), nueve (32%) y 24 (50%) respectivamente en el grupo CV. No hubo semejantemente diferencias entre los dos grupos en los niños nacidos a las 26-28 semanas de gestación. La prevalencia de síntomas y medicación fue más baja en este grupo pero no significativamente (p = 0.69 para la interacción).

 

Table 4 Hospital readmissions from birth to 2 years

 

 

 

Outcomes de desarrollo y crecimiento

 

En total, 9% de niños tenían discapacidad severa y 38% tenían otras discapacidades a los 2 años. La tasa de discapacidad severa u otra discapacidad no varió por el modo asignado de ventilación (tabla 5). Las tasas de discapacidad severa fueron similares en los dos grupos de edad gestacional (9% a las 23-25 semanas versus 8% a las 26-28 semanas; tabla 5).  Cinco por ciento de los niños fueron reportados como tener la visión reducida y 2 % severa ó profunda pérdida de audición. Los pediatras reportaron desarrollo profundamente comprometido (más de 12 meses de retraso) en el 4% de los niños, y severamente comprometido (7-12 meses de retraso) en el 5% de los niños. El único efecto estadísticamente significativo fueron las convulsiones (riesgo relativo 2.64), pero éste de significancia borderline (p = 0.04), y el límite más bajo del intervalo de confianza del 95% fue cercano a 1 (1.04; tabla 5). Los niños tenían significativamente más probabilidad de tener discapacidad severa total (riesgo relativo 1.35 , intervalo de confianza del 95%  1.07 a 1.70 ).

 

Table 5 Neurological outcomes at 2 years

 

 

 

Los scores de desviación estándar promedio para talla, peso y circunferencia craneana estaban todos bajo los valores esperados después de corrección para prematuridad. No hubo diferencias significativas cuando se analizó por modo asignado de ventilación. El crecimiento fue más pobre en los niños nacidos a las 23-25 semanas de gestación que para aquellos nacidos a las 26-28 semanas para talla, peso y circunferencia craneana pero las diferencias no fueron significativas (p = 0.09, 0.15, 0.15 respectivamente; tabla 5).  Los cuestionarios de desarrollo terminados por los padres fueron devueltos para 288 niños (68% de niños evaluados). Los scores totales variaron por edad gestacional; los padres reportan scores compuestos para los nacimientos entre 23-25 semanas con promedio (SD) de 67 (38) comparado con 79 (37) a las 26-28 semanas;  promedio de diferencia de 12 (95 % intervalo de confianza 3 a 22). Los scores de desarrollo fueron más altos en las niñas (promedio de diferencia de los niños 24; 95 % intervalo de confianza 16 a 33).  En total, 28% tuvieron un score de menos de 49, el punto de corte para retraso cognoscitivo. De los niños nacidos a las 23-25 semanas de gestación , 41% tenían scores compuestos reportados por los padres menores de 49 comparado con 23% de niños nacidos a las 26-28 semanas. Los scores promedios ó la proporción de score menor de 49 no difirió significativamente por el modo asignado de ventilación.   Los autores compararon los hallazgos de este dataset donde la información fue obtenida entre 22 y 28 meses con los hallazgos del dataset entero. Éstos eran muy similares y también mostraron ninguna evidencia de asociación entre outcome a los 2 años de edad y modo de  ventilación (datos no mostrados). En particular, el riesgo relativo para convulsiones fue similar, 2.40, pero no significativo (p = 0.07). La diferencia observada en el outcome neurológico por sexo también fue vista en el dataset completo. 

 

Discusión

 

Este estudio ha proporcionado evidencia que no hay diferencia en los efectos de HFOV y CV en outcome respiratorio y neurológico a los  2 años. El estudio clínico UKOS es el único en que los que ingresan a ese estudio reciben su modo asignado de ventilación dentro de una hora del nacimiento. En los reportes previos de los autores , no encontraron ninguna mejora en la morbilidad respiratoria ó neurológica al corto plazo asociada con el uso de HFOV.10 En esta evaluación , los autores muestran que sus hallazgos anteriores son complementados por la observación que la morbilidad neurológica, del desarrollo y respiratoria a los 2 años de edad corregida para prematuridad se distribuye similarmente en los dos grupos de asignación.  Debido al tamaño de la cohorte para la cual los autores requierieron evaluación del outcome, los autores eligieron utilizar sistemas actuales del hospital basados en el seguimiento para identificar discapacidades en los sobrevivientes. Muchos de los niños en este estudio fueron trasladados antes del nacimiento para poder recibir cuidado intensivo neonatal. Su seguimiento fué así realizado por sus pediatras locales y no por el equipo que había reclutado la cohorte. A pesar de acordar terminar las evaluaciones de seguimiento , los autores se decepcionaron al obtener solo la información del 73% de estos sobrevivientes. Es preocupante que bajas tasas de respuesta pueden producir un significativo sesgo de respuesta, conduciendo a pocas respuestas de padres de niños con discapacidad. 18  Para demostrar lo mejor posible que los autores no habían introducido tal sesgo, la distribución de variables perinatales entre respondedores y no respondedores fue evaluada y se econtró que era similar. Trece por ciento de las evaluaciones fueron realizadas fuera del rango de edad identificado pero los análisis de sensibilidad indicaron que ésto no tenía ningún efecto en las conclusiones.

La morbilidad respiratoria fue alta; 50% habían tenido tos (en 15% ésto ocurrió más de una vez por semana), y 37% habían tenido signología obtructiva (10% más de una vez por semana). Además,  43% habían tenido por lo menos una hospitalización por enfermedad respiratoria, 15% en los últimos 12 meses. Los datos fueron recogidos usando una versión modificada de un cuestionario usado previamente para evaluar el outcome respiratorio infantil después de procedimientos invasivos antenatales.19  La tasa de ingreso hospitalario en los 12 meses previos por infección del tracto respiratorio bajo (15%) era igual al reportado previamente en niños muy inmaduros (15%).20  No se encontró ninguna diferencia significativa con respecto a las proporciones de niños con tos, signología obtructiva , tomando fármacos respiratorios ó ingresos a hospital por infección del tracto respiratorio bajo entre aquellos asignados a HFOV ó a CV. Estos resultados son concordantes con los hallazgos del HiFi Study Group, que también reportó ninguna diferencia significativa en la incidencia de infecciones del tracto respiratorio , episodios de obstrucción ó ingreso hospitalario según el modo de ventilación. 21

En el estudio PROVO, que incluyó solamente a 21 niños menores de 1000 g de peso de nacimiento , una estrategia HFOV de alto volumen fue tambien utilizada y, aunque hubo algunas diferencias significativas en los resultados de ciertas pruebas de función pulmonar, las incidencias de asma y enfermedad respiratoria no difirieron significativamente entre aquellos que habían sido asignados a HFOV o a CV.13 Además, la carencia de evidencia para alguna diferencia en morbilidad respiratoria a la edad de 2 años en el presente estudio es consistente con el hallazgo de resultados de función pulmonar similar en los dos grupos cuando se examinaron al 1 año de edad.22 Los resultados de función pulmonar al 1 año en el laboratorio de los autores se han demostrado como predictivos de morbilidad respiratoria durante la edad preescolar. 23

La tasa de discapacidad del neurodesarrollo fue más baja de lo esperado desde estudios de población contemporáneos.24  La evaluación del paciente ambulatorio no incluyó una evaluación formal del desarrollo; la parálisis cerebral, ceguera, y pérdida de audición profunda fueron registradas como discapacidades severas. La prevalencia de estos desórdenes es consistente con la de otros reportes recientes.25-27 . La discapacidad más común en niños muy prematuros, sin embargo, es el compromiso del desarrollo, el cual requiere una evaluación más exacta. Para evaluar ésta, los autores utilizaron un cuestionario de reporte de los padres, adaptado para el uso con niños de scores de desarolllo más bajos. 16 

Los scores totales menores de 49 (predictivos de index de desarrollo mental de las escalas de Bayley mayor de dos desviaciones estándar bajo el promedio) fueron observadas en 28% de los niños cuyos cuestionarios fueron devueltos. Scores menores de 49 fueron encontrados en el 40% de niños de 23-25 semanas de edad gestacional y 23 % de los niños de 26-28 semanas. El estudio reciente EPICure reportó tasas equivalentes de compromiso del desarrollo para el 51% de niños evaluados nacidos a las 22-25 semanas de gestación en 1995 a los 30 meses de edad corregida para prematuridad.25 Las tasas más bajas de discapacidad en el presente estudio por lo tanto animan la creencia que el outcome para tales poblaciones de prematuros extremos , particularmente en términos de discapacidad neurosensorial , pueden haber mejorado durante la última década. 

Aunque los outcomes neonatales a corto plazo tales como anormalidades en la ecografía cerebral , duración de la ventilación mecánica, y uso del oxígeno suplementario son outcomes importantes, su valor predictivo para una función más tardía no es bueno. La evaluación del progreso clínico y la determinación clínicos de outcomes funcionales es así un punto final importante para un estudio como éste donde hay una expectativa clara que la intervención puede afectar tales outcomes.17  En este estudio , los autores habían concluído previamente que el uso precoz de HFOV es una estrategia de manejo para el tratamiento precoz del síndrome de distress respiratorio en prematuros tan eficaz como la CV.  Los autores concluyen adicionalmente que no hay diferencia en los efectos de HFOV y del CV en el outcome respiratorio y neurológico a la edad de 2 años.

 

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