Esteroides antenatales

Septiembre 2006

 

 

Sindrome de distress respiratorio neonatal después de exposición repetida a esteroides antenatales : un estudio clínico controlado randomizado.

 

Caroline A Crowther, Ross R Haslam, Janet E Hiller, Lex W Doyle, Jeff rey S Robinson, for the Australasian Collaborative Trial of Repeat Doses of Steroids (ACTORDS) Study Group*

 

Lancet 2006; Vol 367: 1913–19  June 10, 2006

 

Traducción libre : Dr Gerardo Flores Henríquez     Pediatra Neonatólogo    Puerto Montt   Chile

 

Introducción

 

Los prematuros tienen alto riesgo de enfermedad pulmonar neonatal y de sus sequelae. El sindrome de distress respiratorio , como resultado del desarrollo pulmonar inmaduro , es la causa principal de mortalidad neonatal precoz. Causa morbilidad inmediata importante 1 y a largo plazo en algunos sobrevivientes. Una dosis única de corticoesteroides prenatales dados a la madre sigue siendo la estrategia prenatal más efectiva conocida para reducir para reducir los resultados adversos del nacido prematuro.2 La dosis única de  corticoesteroides prenatales dados a las mujeres en riesgo de parto prematuro no ha sido efectiva en niños nacidos despues de 7 días del tratamiento inicial, 2 y la muerte perinatal aumenta. 3   La sugerencia de un posible beneficio en la repetición de los corticoesteroides prenatales en mujeres que permanecen en riesgo de parto prematuro 7 ó más días después de la dosis inicial 4 ha conducido a que tal tratamiento sea introducido en la práctica clínica 5 sin evaluación por estudios clínicos randomizados. Aunque se pensó que dosis repetidas de corticoesteroides prenatales eran una manera simple y barata de reducir la morbilidad respiratoria asociada con inmadurez, las recomendaciones de práctica clínica no respaldan el uso de dosis repetida de corticoesteroides prenatales fuera de estudios clínicos.6  En animales, dosis repetidas de betametasona prenatal tienen un beneficio dosis dependiente para la función pulmonar, 7 pero efectos adversos sobre el desarrollo pulmonar, 8 crecimiento esquelético, 7 función hipotalamico-pituitaria-suprarrenal, 7 y mielinización neuronal 9 . En el ser humano, ha habido preocupación que los corticoesteroides prenatales aumenten el riesgo de infección maternal después de la ruptura prematura de membranas.2 Para el niño , algunos estudios no randomizados de corticoesteroides repetidos han reportado efectos adversos en las medidas de crecimiento al nacer, 10 riesgo aumentado de infección neonatal, supresión del eje hipotalamico-hipofisiario-suprarrenal fetal, efectos adversos en comportamiento infantil , 11 y eurodesarrollo anormal.12 Sin embargo, otros estudios observacionales no han mostrado efectos adversos sobre discapacidad neurosensorial, 10,13,14 y un reporte sugiere protección contra parálisis cerebral.11 La eficacia y seguridad de dosis repetida de esteroides prenatales es por tanto incierta, y han habido llamadas repetidas para estudios clínicos randomizados controlados. 2,6,15,16   El objetivo de los autores fue establecer si corticoesteroides prenatales repetidos dados a mujeres en riesgo de parto prematuro pueden reducir morbilidad sin daño. 

 

Métodos

 

Participantes

 

Las mujeres eran elegibles con embarazo único, gemelar ó triple de menos de 32 semanas de edad gestacional si habían recibido un tratamiento inicial de corticoesteroide 7 o más días antes y su clínico responsable las consideraba en riesgo continuado de parto prematuro y no había contraindicación para terapia adicional de corticoesteroide. Las mujeres fueron excluídas si estaban en la segunda etapa del trabajo de parto, tenían chorioamnionitis que requería parto urgente, tenían desarrollo pulmonar maduro del pulmón ó si la terapia adicional de corticoesteroide fue juzgada como esencial.  El protocolo del estudio fue aprobado por los comités de ética en cada uno de los 23 hospitales de colaboración : 16 en Australia y siete en Nueva Zelandia. A las mujeres se les dió información escrita sobre el estudio clínico,  el cual fue revisado con ellas por un miembro del equipo del estudio. De las mujeres elegibles a las que se solicitó participar , 982 (44,1%) consintieron y un estimado de 1.245 (55,9%) declinaron. 

 

Procedimientos

 

Las mujeres que dieron consentimiento informado fueron randomizadamente asignadas a dosis repetida del grupo esteroide ó al grupo placebo por el servicio de randomización telefónico central y se les dió un número de estudio correspondiente a un paquete del tratamiento. Los números de randomización del estudio fueron generados por computadora con tamaños de bloque variables y estratificación por centro, edad gestacional (dos grupos < 28 semanas de gestación y ≥ 28 semanas), y número de fetos (tres grupos : único, doble ó triple). Cada número del estudio se correlacionó con un paquete de tratamiento enmascarado mantenido en los centros participantes listo para el uso.  Cada paquete de tratamiento parecía idéntico y contenía una jeringuilla etiquetada del estudio opaca de Celestone Chronodose con 7.8 mg de betametasona fosfato de sodio y 6 mg de betametasona acetato (Schering-Plough , Sydney, Australia) ó placebo salino. A las mujeres se les dió los contenidos de la jeringa por inyección intramuscular . Cada semana, si la mujer permanecía sin parto y de menos de 32 semanas de gestación y el clínico responsable la consideraba como en riesgo continuado de parto prematuro, otro paquete de tratamiento del mismo grupo de tratamiento fue asignado por el servicio telefónico de randomización y dado a la mujer. La fecha, momento,  razón principal del riesgo de parto prematuro y cualquier efecto colateral de la  inyección o inyecciones fueron registrados.  El cuidado dado a las mujeres y a los niños estaban de acuerdo con las prácticas estándar en cada centro. Todas las mujeres y el equipo perinatal estaban enmascarados en cuanto a la asignación al grupo de tratamiento. Las mujeres y sus niños fueron seguidas hasta la primera alta del hospital. Los datos del embarazo y parto (incluyendo detalles de corioamnionitis clínica que requería antibióticos y fiebre materna postparto) y los datos neonatales (incluyendo detalles de enfermedad respiratoria neonatal y tratamiento, mediciones de crecimiento al nacer y alta del hospital) fueron obtenidos de las notas del caso por un coordinador de la investigación que no tenía conocimiento de la asignación al grupo de tratamiento. 

Los outcomes primarios eran frecuencia y severidad del sindrome de distress respiratorio (definida como signos clínicos de distress respiratorio y una apariencia de vidrio esmerilado en la radiografía de tórax) y severidad de cualquier enfermedad respiratoria presente (definida como: leve, presión media de vía aérea apropiada máxima (MAP) < 7 cm H2O ó fracción de oxígeno inspirado apropiada máxima (FiO2) < 0.40;  moderada, MAP 7 a menos de 10 cm H2O ó FiO2 0.40-0.79;  severa, MAP ≥ 10 cm H2O ó FiO2 ≥ 0.80, con necesidad de ventilación); necesidad y duración de oxígenoterapia ; necesitdad y duración de ventilación mecánica vía tubo endotraqueal (incluyendo ventilación de alta frecuencia); y peso, talla y circunferencia craneana al nacimiento y al alta del hospital. 

Los outcomes clínicos secundarios eran corioamnionitis clínica que requería antibióticos intraparto,  pirexia materna postparto 38.0 °C ó mayor y cualquier efecto colateral de la inyección para la madre, y otras mediciones de morbilidad neonatal para el niño.

 

Análisis estadístico

 

Los análisis estadísticos se hicieron en base a intención de tratar. Los autores preespecificaron que los análisis debían ajustarse para edad gestacional y para variables pronósticas con desequilibrio. Los autores ajustaron todos los análisis para edad gestacional a la entrada al estudio, hemorragia anteparto y ruptura prematura de membranas. Los autores presentaron resultados binarios como riesgo relativo con 95 % CI y número necesitado para tratar con beneficio (NNTB) y número necesario para tratar el daño presentado por los outcomes primarios.  Los autores calcularon los riesgos relativos usando regresión binomial.17 Los autores analizaron las variables continuas usando análisis de varianza si se distribuían normalmente y por tests no paramétricoas si no lo hacían. Usaron estimación de varianza robusta para explicar agrupación de niños dentro de madres. El nivel de significancia fue 0.05 y todos los valores de p eran de 2 colas. Utilizaron software SAS versión 9.1 del SAS.

Los autores calcularon score Z para peso, circunferencia craneana y talla usando los datos relativos a referencias de crecimiento estándar.18,19  Para un niño con crecimiento normal , el valor esperado para un score Z es cero; los niños más grandes de lo normal tienen score Z positivos y los niños más pequeños de lo normal tienen score Z negativos. Este estudio es registrado como un International Standard Randomised Controlled Trial, number ISRCTN48656428 .  Un tamaño muestral de 980 mujeres era necesario para detectar un 25 % de reducción en el riesgo del sindrome de distress respiratorio (el principal endpoint del estudio) desde 30%20 a 22.5% con 80 % de poder (B = 0.20) en un nivel de significancia de 2 colas de 5% (alfa = 0.05). 

Los datos fueron revisados dos veces por el independiente comité de monitoreo de datos que no estaban en conocimiento de la  asignación al grupo de tratamiento. La primera revisión fue hecha en marzo del 2000, después de la publicación de los resultados del estudio Guinn21 cuando 201 mujeres habían sido reclutadas y la segunda, motivada por las preocupaciones de seguridad originadas por otros reportes , fue hecha en septiembre de 2002, después del reclutamiento de 675 mujeres. 

 

Resultados

 

La figura 1 muestra el perfil del estudio clínico. El reclutamiento fue iniciado en abril de 1998 y terminado en julio de 2004.

 

 

 

Figura 1.- Perfil del estudio clínico

 

 

La tabla 1 muestra las variables de la línea de base. 7 o más días antes de la entrada al estudio clínico , la mayoría de las mujeres (882,  90%) recibieron dos dosis separadas por 24 horas de betametasona (como Celestone Chronodose). El resto (100,  11%) recibió dexametasona (24 mg en 24 h). Los resultados clínicos fueron registrados hasta el momento del alta del hospital para las 982 mujeres y sus 1.146 niños vivos al momento de la randomización. 

 

Table 1: Baseline characteristics of women in repeat steroid and placebo groups at trial entry

 

 

 

Casi todas las mujeres recibieron su medicación asignada para el estudio clínico con la proporción más grande de participantes que recibieron solamente una dosis de medicación del estudio  (figura 1).  11 (2%) mujeres en el grupo esteroide repetido y 12 (2%) en el grupo placebo recibieron corticoesteroides prenatales repetidos etiqueta abierta (open-label)  por razones clínicas después de la inclusión. Menos niños expuestos a corticoesteroides repetidos tuvieron sindrome de distres respiratorio que los del grupo placebo (tabla 2; NNTB 14 , 95 % CI 8 - 50 ).  Menos niños en el grupo corticoesteroide tuvieron enfermedad pulmonar severa (NNTB 14, 95 % CI 9 - 29 ) que los del grupo placebo. 

 

Table 2: Primary clinical outcomes for liveborn infants, assessed before hospital discharge

 

 

 

Concordantemente con estos beneficios , los niños expuestos a dosis repetidas de corticoesteroides necesitaron menos oxígenoterapia (15, 8-190) y una duración más corta de ventilación mecánica (p = 0.01) que los del grupo placebo. El número de niños que necesitaron ventilación mecánica necesaria no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento, ni la duración de la oxígenoterapia. Al nacer , el peso, talla y circunferencia craneana del niño no difirieron entre los grupos (tabla 3).

 

Table 3: Measures of infant growth for liveborns at birth and at discharge from hospital

 

 

 

Similarmente, al alta del hospital no se vieron diferencias significativas.  Al nacer, los scores Z eran más bajos para los niños expuestos a corticoesteroides repetidos que para aquellos del grupo placebo para diferencia promedio ajustada para peso y circunferencia craneana, pero no para talla. Al alta del hospital, no había diferencia estadísticamente significativa en mediciones de scores Z de crecimiento entre los grupos de tratamiento para circunferencia craneana (tabla 3).

Hubo 56 (5%) muertes neonatales antes del alta hospitalaria, 1 mortinato y 26 mortineonatos en el grupo de esteroides repetidos y 1 mortinato y 28 mortineonatos en el grupo placebo. Las principales causas de muerte fueron casi las mismas entre los dos grupos (datos no mostrados). El promedio de edad gestacional al nacer era similar justo sobre 32 semanas en ambos grupos así como la proporción de nacimientos prematuros (tabla 4). 

 

Table 4: Neonatal morbidity for liveborn babies in the first hospital stay

 

 

 

Concordantemente con los hallazgos que los niños expuestos a dosis repetidas de esteroides tenían menos enfermedad pulmonar neonatal que aquellos del grupo placebo, estos niños tuvieron significativamente valores más bajos de fracción inspirada de oxígeno (FiO2) apropiadas máximas 12 horas después del nacimiento y más pocos niños en este grupo necesitaron surfactante ó tenían un ductus arterioso persistente que requería tratamiento. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para otros outcomes (resultados) respiratorios de presión ventilatoria peak (PIP) máxima alcanzados dentro de 12 h del nacimiento, uso de óxido nítrico para soporte respiratorio, uso de soporte inotrópico, síndrome de escape de aire, necesidad de oxígeno a las 36 semanas de edad postmenstrual ó en el uso postnatal de corticoesteroides.

No hubo diferencias significativas entre los grupos para tasas de ingreso a cuidado intensivo neonatal, longitud de estadía hospitalaria u otras mediciones de morbilidad neonatal incluyendo scores de Apgar, hemorragia intraventricular, hemorragia intraventricular severa (grado 3 y 4), leucomalacia periventricular, enterocolitis necrotizante probada ó retinopatía de la prematuridad.  Es destacable que no hubo diferencias clínicas ó estadísticas significativas entre los grupos en los outcomes que evaluaron infección neonatal (infección sistémica sospechada o confirmada en las primeras 48 h de vida ó cualquier infección probada) (tabla 4). Más pocos niños expuestos a corticoesteroides repetidos que los que recibieron placebo tuvieron otra morbilidad neonatal seria, un outcome compuesto posthoc.

El número de mujeres que desarrollaron corioamnionitis clínica que requería antibióticos intraparto ó pirexia postparto de 38.0°C o mayor era estrechamente similar entre los grupos de tratamiento (tabla 5). Más mujeres en el grupo esteroides repetido que en el grupo placebo tenían un nacimiento por cesárea. Los efectos colaterales maternos menores en el momento de la inyección de estudio fueron dos veces más grandes en aquellas del grupo esteroide repetido que en el grupo placebo.

 

Table 5: Side effects at time of trial injection and maternal outcomes

 

 

 

Discusión

 

En este estudio clínico controlado randomizado de dosis repetida de corticoesteroides prenatales dados a mujeres que permanecían en riesgo de nacimiento antes de las 32 semanas de gestación , 7 o más días después de un curso inicial de corticoesteroides, menos niños expuestos a corticoesteroides repetidos desarrollaron síndrome de distress respiratorio y menos tenían enfermedad pulmonar severa que los del grupo placebo. Estas reducciones significativas en morbilidad neonatal son clínicamente importantes, con NNTB de solamente 14 niños.   Además de esta reducción en sindrome de distress respiratorio , hubo otros beneficios respiratorios, con menos necesidad de oxígenoterapia , períodos más cortos de ventilación mecánica, concentraciones de oxígeno inspiradas máximas más bajas, menos uso de surfactante terapia y menos necesidad de tratamiento de ductus arterioso persistente. En total, la morbilidad neonatal seria fue disminuída. Los autores no registraron ninguna evidencia de riesgo aumentado de infección para los niños ó mujeres expuestas a dosis repetidas de corticoesteroides. De modo tranquilizador, no hubo diferencias en las medidas de crecimiento infantil al alta del hospital.

El efecto protector respiratorio de corticoesteroides repetidos puede ser atribuible a maduración pulmonar mejorada . El estudio clínico  inicial de cortiocosteroides prenatal4  no mostró beneficio después de 7 días, sugiriendo que la madurez inducida por esteroides es reversible. Para un efecto clínico beneficioso, la exposición mantenida ó dosis repetidas de corticoesteroides puede requerirse para alterar vías bioquímicas, facilitar el recambio de surfactante y producir los cambios estructurales necesarios para el tejido pulmonar. Estos beneficios al corto plazo para los niños del presente estudio proporcionan fuerte evidencia para la recomendación del uso de dosis repetidas de corticoesteroides en mujeres que permanecen en riesgo de nacimiento muy prematuro por 7 ó más días después de un curso inicial usando el protocolo para inclusión y exclusión en este presente estudio clínico. Si los cursos repetidos de corticoesteroides prenatales tienen algunos efectos a largo plazo de significancia clínica para talla, peso, función pulmonar , neurodesarrollo y salud en general en estos niños se requerirá seguimiento más largo. Hasta ahora, no hay datos de estudios clínicos controlados randomizados que hayan reportado discapacidad en el seguimiento de la niñez, 16 y persisten las inconsistencias originadas en estudios observacionales.10-14  Los autores evaluarán la presencia y severidad de cualquier compromiso neurosensorial , incluyendo parálisis cerebral, ceguera, sordera y retraso del desarrollo a los 2 años de edad corregida para  los niños de este estudio.

La programación de parámetros cardiovasculares en el feto por exposición a glucocorticoide se ha descrito como el link con la enfermedad cardiovascular posterior del adulto, 22 aunque no es evidente a los 30 años después de breve exposición en gestación tardía a un curso antenatal único de betametasona .23 Resistencia a insulina , sin embargo, se originó en pacientes expuestos a curso único de corticosteroides prenatales.23  Cuando se usan cursos repetidos de corticoesteroides prenatales, el primer curso (la primera dosis) es a menudo necesitado más precozmente en la gestación que cuando se utiliza un curso único, 24 y con la exposición potencial por varias semanas de gestación el efecto de dosis repetidas de corticoesteroides prenatales sobre el riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular en la vida más tarde debe ser evaluado. 

La reducción en el riesgo de sindrome de distress respiratorio en este presente estudio no fue demostrada en un meta-análisis 16 que ha sido reportado desde que el presente estudio comenzó, el cual incluyó tres estudios clínicos randomizados de 551 mujeres. 25 - 27  El único estudio clínico en el meta-análisis que fue capaz de proporcionar datos, mostró una reducción similar en el riesgo de enfermedad respiratoria severa neonatal (15.3% versus 24.1%; riesgo relativo 0.63, 95 % CI  0.44 - 0.93 ),  para niños expuestos a corticosteroide repetidos. 25

Los autores están en conocimiento de otros tres estudios randomizados de corticoesteroides prenatales repetidos ; dos han sido reportados hasta ahora solamente en forma de abstract 28,29  y el otro, el estudio Canadiense de corticoesteroides prenatales múltiples , está evaluando corticoesteroides repetidos dados a intervalos de 14 días.30  En el presente estudio , las tasas de operación cesárea fueron altas en ambos grupos de tratamiento. La tasa más alta en el grupo de dosis repetida es inexplicada. Los autores dudan que esta diferencia afectó estos resultados, dado que no hubo evidencia de diferencias en scores Apgar bajos entre los grupos de tratamiento y se hubiera esperado que los nacidos por cesárea tuvieran un aumento más que una reducción del riesgo de enfermedad respiratoria.

Los efectos colaterales maternos de los corticoesteroides prenatales repetidos no han sido previamente bien reportados. Las tasas más altas de efectos colaterales menores en mujeres a las que se dió dosis repetidas de corticoesteroides en  el presente estudio no fueron sorprendentes. Los autores no detectaron ningún efecto deletéreo obvio a corto plazo de corticoesteroides repetidos para los fetos o neonatos. Sin embargo, se requerirían estudios clínicos mucho más grandes para excluir diferencias más pequeñas en los outcomes de salud. El ingreso en el presente estudio fue de un amplio rango de edades gestacionales y se dieron tratamientos de dosis variables , según el protocolo del estudio.

Los resultados no son generalizables más allá de las edades gestacionales y las dosis usadas en el estudio. Se requieren estudios adicionales para examinar los efectos de número diferente de dosis de corticoesteroides a edades gestacionales diferentes. Así, la mejoría clínicamente importante en los outcomes respiratorios neonatales de corticoesteroides prenatales repetidos dados a mujeres en riesgo mantenido de nacimiento muy prematuro 7 ó más días después de un curso inicial, redujo las complicaciones respiratorias inherentes de la inmadurez y mejoró así los resultados de la salud de prematuros sin aumentar la morbilidad materna.

Estos beneficios son a expensas de peso y circunferencia craneana levementes reducidos al nacer para edad gestacional, aunque no hubo diferencias en las mediciones de crecimiento ajustadas para edad gestacional al alta del hospital. Este estudio clínico ha producido clara  evidencia del beneficio a corto plazo de las dosis repetidas de corticoesteroides prenatales en mujeres que permanecen en riesgo de parto prematuro 7 ó más días después de un curso inicial de corticoesteroides en la reducción de enfermedad pulmonar neonatal. Si hay efectos sobre la salud que continúan en niñez y más allá debe aguardar evaluación más tardía. 

 

 

Comentario sobre este trabajo de esteroides prenatales .     (Ver link)

 

 

Referencias

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